

離子普遍存在于生物體中,廣泛參與生命體內(nèi)物質(zhì)輸送、能量轉(zhuǎn)換、信息傳遞和代謝調(diào)控等多種復(fù)雜的生理生化過(guò)程,是維系生命體正常活動(dòng)的必需物質(zhì)。離子不僅存在于細(xì)胞胞漿和胞膜中,而且在胞內(nèi)蛋白質(zhì)及核酸中也均有分布,離子的類型及分布與細(xì)胞的理化性質(zhì)和生物效應(yīng)密切相關(guān),離子過(guò)量或不足均會(huì)影響細(xì)胞正常的生理功能。據(jù)此,復(fù)旦大學(xué)材料科學(xué)系步文博團(tuán)隊(duì),提出了一種基于功能離子分布調(diào)控的細(xì)胞生命活動(dòng)干預(yù)策略,并將其發(fā)展為一類新型高效的抗腫瘤技術(shù),命名為離子干擾療法(Ion-Interference Therapy, IIT)。
離子干擾療法,是一類利用生物活性納米材料逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞內(nèi)離子分布狀態(tài),以此改變癌細(xì)胞理化特性和生物功能,進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞的新型腫瘤治療策略。復(fù)旦大學(xué)材料科學(xué)系步文博課題組對(duì)腫瘤離子干擾療法進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)和展望。相關(guān)論文發(fā)表在VIEW上 (DOI: 10.1002/viw2.18)。

腫瘤細(xì)胞自身具有強(qiáng)大的自調(diào)節(jié)能力,當(dāng)離子分布發(fā)生異常時(shí),細(xì)胞將啟動(dòng)自調(diào)節(jié)機(jī)制,通過(guò)外排或內(nèi)存儲(chǔ)的方式調(diào)節(jié)離子以使其恢復(fù)至生理穩(wěn)態(tài);因此,離子干擾療法的關(guān)鍵是,如何實(shí)現(xiàn)功能性離子在腫瘤細(xì)胞中的逆濃度梯度分布。與離子和小分子不同,功能納米材料可以通過(guò)胞吞及大胞飲等特殊方式進(jìn)入胞內(nèi),響應(yīng)特定刺激后,可以在極短時(shí)間內(nèi)釋放出超過(guò)細(xì)胞自調(diào)節(jié)閾值的過(guò)量功能離子,造成胞內(nèi)外離子分布驟變,滲透壓、酸堿度或氧化還原失衡,功能蛋白失活,凋亡通路啟動(dòng),最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。該綜述從功能性離子的選擇,到生物活性納米材料的設(shè)計(jì)制備,系統(tǒng)概述了IIT抗腫瘤治療策略的最新研究進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì),具體包括以下四方面:
一、干擾滲透壓。細(xì)胞膜外的高濃度Na+和Cl-及膜內(nèi)的高濃度K+,共同維系了細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和生理功能。利用納米材料吸附或逆離子濃度輸運(yùn)Na+、Cl-或K+,可以導(dǎo)致膜內(nèi)外滲透壓失衡至細(xì)胞溶脹或收縮,細(xì)胞膜受損至細(xì)胞破裂和裂解。滲透壓失衡將導(dǎo)致癌細(xì)胞周期阻滯,氧化應(yīng)激增強(qiáng),促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。
二、擾亂腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能。Ca2+、Zn2+、Mg2+等功能性離子,作為細(xì)胞功能的重要信使,對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移具有顯著的調(diào)控作用。設(shè)計(jì)并制備含該類離子的可降解納米粒子,可利用內(nèi)吞和降解作用,使其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量釋放;或通過(guò)類光遺傳的方式,刺激膜上離子通道打開(kāi),促使膜外離子內(nèi)流造成胞內(nèi)離子超載。過(guò)量的信使離子將立即啟動(dòng)胞內(nèi)存儲(chǔ)機(jī)制,顯著增強(qiáng)線粒體呼吸作用,增加自由基產(chǎn)量,使DNA和功能蛋白遭受氧化損傷,導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生不可逆性死亡。
三、激活腫瘤細(xì)胞生物催化效應(yīng)?紤]到癌細(xì)胞內(nèi)高氧化還原水平,具體表現(xiàn)為ROS和GSH表達(dá)升高,利用多種金屬離子(如 Fe2+、Cu2+、Mn2+等過(guò)渡金屬離子)的芬頓/類芬頓效應(yīng),可將低氧化性的H2O2催化均裂為高氧化性和高毒性的·OH,擾亂胞內(nèi)氧化還原平衡態(tài),氧化損傷胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)及生物膜脂質(zhì),最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
四、靶向腫瘤細(xì)胞DNA/蛋白質(zhì)。Pt作為無(wú)機(jī)醫(yī)藥的典范,其作用靶點(diǎn)為胞內(nèi)DNA。通過(guò)設(shè)計(jì)并制備Pt-基納米前藥,可實(shí)現(xiàn)藥物胞內(nèi)聚集、響應(yīng)釋放及靶點(diǎn)藥效的發(fā)揮。類似地,Ag+、Ba2+、B(OH)3、H2PO4-/HPO42-等具有活性靶向DNA/蛋白特性的功能離子,同樣可以進(jìn)行相應(yīng)的納米前藥設(shè)計(jì),可用于干擾腫瘤細(xì)胞DNA或胞內(nèi)特定蛋白功能,最終達(dá)到靶向殺傷癌細(xì)胞的目的。
離子干擾療法,是借助于生物活性納米材料的設(shè)計(jì)和制備,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)功能性離子/離子團(tuán)簇的重新分布,用于干擾或阻礙腫瘤細(xì)胞的代謝和增殖等生理過(guò)程。從廣義上理解,調(diào)控多類生物活性離子與腫瘤細(xì)胞生理過(guò)程之間的相互作用,可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝紊亂,從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用。我們相信,功能納米材料設(shè)計(jì)與離子干擾抗腫瘤治療,二者必將彼此推進(jìn)、共同發(fā)展,為納米材料在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用開(kāi)辟新的途徑。
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https://doi.org/10.1002/viw2.18
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