
自2019年底以來的新冠狀病毒疫情,讓“炎癥因子風(fēng)暴”(cytokine storm) 這個(gè)概念深入人心。臨床數(shù)據(jù)表明,免疫系統(tǒng)弱的新冠狀病毒患者,容易變成重癥甚至是不治。這讓我們認(rèn)識(shí)到監(jiān)測(cè)炎癥因子風(fēng)暴在疾病的早期診斷、管理、及預(yù)防的重要性。
人體的炎癥是一把雙刃劍:一方面,適度的炎癥是一種保護(hù)性免疫反應(yīng),有利于清除感染源;另一方面,非可控的過度的炎癥會(huì)帶來自身免疫損傷,是一種過度的保護(hù)性反應(yīng)。因此,維持人體平衡的炎癥水平對(duì)維持自身免疫系統(tǒng)正常運(yùn)行,保證身體健康和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。炎癥因子(或細(xì)胞因子)是由免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌的多種不同的低分子量可溶性蛋白質(zhì),具有調(diào)節(jié)血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種生理功能。作為免疫系統(tǒng)的信使,炎癥因子幫助調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性。各種和自身免疫系統(tǒng)息息相關(guān)的疾病 (如糖尿病、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥等)和癌癥與體內(nèi)的不均衡的炎癥因子水平息息相關(guān)。所以炎癥因子檢測(cè)是判斷機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo),對(duì)于疾病的早期診斷、病程觀察、療效判斷及細(xì)胞因子治療監(jiān)測(cè)等都有重要意義。
炎性因子包括白細(xì)胞介素、干擾素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞刺激因子、腫瘤壞死因子等,他們形成十分復(fù)雜的炎癥因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。炎癥因子在人體內(nèi)的含量極低(大部分都是以pM計(jì)),其分泌過程極其動(dòng)態(tài)且快速,同時(shí)存在源于異嗜性抗體,類風(fēng)濕因子以及特異的和非特異的炎癥因子結(jié)合蛋白等顯著干擾,所以要實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確可重復(fù)的炎癥因子檢測(cè)存在挑戰(zhàn)。炎癥因子的檢測(cè)尚未在臨床診斷上廣泛開展,目前已知的炎癥因子檢測(cè)方法均不完善,且不同的檢測(cè)方法在不同的實(shí)驗(yàn)室所得的結(jié)果差異較大,給臨床應(yīng)用帶來困擾。目前最常用的炎癥因子定量分析方法是基于免疫分析的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法 ELISA,雖然具有特異性好、靈敏度適中(~5-10 pg mL-1)、方法可靠等優(yōu)點(diǎn),但是過程繁瑣(涉及很多步的樣品制備,淋洗及標(biāo)記過程)耗時(shí)(>6 h)、所需樣品量大(~50 μL),而且只能檢測(cè)到一段時(shí)間內(nèi)分泌的炎癥因子含量,因此不適用于實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的炎癥因子分泌過程監(jiān)測(cè)。
香港中文大學(xué)(深圳)生命與健康學(xué)院劉國(guó)珍課題組一直致力于開發(fā)炎癥因子精準(zhǔn)診斷的技術(shù)平臺(tái),從免疫生物傳感器到核酸適體傳感器,從熒光生物傳感器到電化學(xué)生物傳感器,從體外檢測(cè)到體內(nèi)實(shí)時(shí)在線檢測(cè),從單炎癥因子檢測(cè)到多炎癥因子檢測(cè)等等。最近,劉國(guó)珍團(tuán)隊(duì)利用分子信標(biāo)在目標(biāo)物存在時(shí)能夠發(fā)生三維結(jié)構(gòu)的變化的特點(diǎn),開發(fā)了精準(zhǔn)管控體內(nèi)炎癥的診療一體化體系。該體系將結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換DNA適配體作為炎癥因子的識(shí)別分子,在待測(cè)物炎癥因子IFN-γ存在時(shí),DNA適配體發(fā)生三維結(jié)構(gòu)變化,導(dǎo)致可逆的電化學(xué)信號(hào)變化。裝載在DNA適配體發(fā)辮部位的抗炎癥藥物(比如阿司匹林)同時(shí)被釋放出來,從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)炎癥因子水平(檢測(cè)的靈敏度達(dá)1 pg/mL)和被炎癥因子刺激釋放的藥物水平。如果體內(nèi)炎癥因子水平高,釋放出的抗炎藥物就多。用被炎癥感染的肺部組織來驗(yàn)證所構(gòu)建的診療一體化體系在活體檢測(cè)中的可行性,結(jié)果表明,該體系能有效控制體內(nèi)炎癥,能在合適的地方釋放合適的劑量的合適藥物,實(shí)現(xiàn)診療一體化。由于一種生理癥狀都是多種炎癥因子協(xié)同作用的結(jié)果,為了實(shí)現(xiàn)真正意義上的精準(zhǔn)診療一體化,劉國(guó)珍團(tuán)隊(duì)最近開發(fā)了一種同時(shí)實(shí)時(shí)檢測(cè)多種炎癥因子的適配體生物傳感器體系;陔娀瘜W(xué)生物傳感器的優(yōu)點(diǎn)(比如靈敏、器件小型化以及可實(shí)時(shí)檢測(cè)),該體系還有很大潛力有待挖掘,有望開發(fā)炎癥芯片,構(gòu)建人體免疫系統(tǒng)健康管理體系。最后,我們相信,炎癥因子實(shí)時(shí)在線檢測(cè)的研究,將會(huì)為炎癥風(fēng)暴的監(jiān)測(cè)和管理開啟了一把鑰匙,為疾病的早期診斷、管理、及預(yù)防提供可靠的技術(shù)平臺(tái),并為新一代免疫治療提供新的思路。相關(guān)論文在線發(fā)表在VIEW上(DOI: 10.1002/VIW.20210003)。
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