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1.    巴曲酶

巴曲酶，是由從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離精制而成的一種單鏈類凝血酶蛋白水解酶，其相對分子量為43kDa。巴西矛頭蝮蛇（亦稱普通矛頭蛇）為一種毒蝮蛇，產(chǎn)于安第斯山脈以東的南美洲北部熱帶低地。

圖1：巴西矛頭蝮蛇

在凝血系統(tǒng)中巴曲酶的底物為可溶性血漿纖維蛋白原。在生理條件下，凝血酶可將纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體（去AB后纖維蛋白）。在第一步中，釋放纖維蛋白肽A（FPA），形成去肽A后纖維蛋白單體。隨后，通過釋放纖維蛋白肽B（FPB），形成上述去肽AB纖維蛋白單體。最終，由于分子整體結(jié)構(gòu)的顯著變化，該單體將聚合并形成不溶性聚合物。

與凝血酶相比，巴曲酶僅裂解纖維蛋白肽A，而非纖維蛋白肽B。該酶可分裂纖維蛋白原Aα鏈中的16Arg-17Gly鍵，從而導(dǎo)致纖維蛋白肽A的釋放及纖維蛋白I單體的形成，其中纖維蛋白I自發(fā)凝成纖維蛋白I凝塊。該纖維蛋白凝塊強度不及由凝血酶形成的纖維蛋白凝塊強。

圖2：凝血酶及巴曲酶裂解纖維蛋白原的原理與影響因素

與凝血酶相比，巴曲酶不受ATIII、肝素、LWMH、阿加曲班或達比加群的抑制作用影響。同時，巴曲酶對其他凝血酶底物如因子V或VIII無活性，且對血小板活化無誘導(dǎo)作用。而凝血酶卻是極強的血小板活化劑。以上作用差異構(gòu)成在諸如TEG粘彈性測試-系統(tǒng)中使用巴曲酶的原因。

2    粘彈性測試中的巴曲酶

多數(shù)血凝分析儀檢測對象為血漿樣品，與之不同，粘彈性檢測系統(tǒng)的檢測對象則為全血樣品。全血樣品的優(yōu)點在于，其中的血漿組分有利于凝塊形成，并且其檢測最終結(jié)果中還涉及其細胞組分（主要為血小板）。TEG粘彈性測試的結(jié)果是通過纖維蛋白及血小板形成凝塊，據(jù)此形成的凝塊強度取決于纖維蛋白原/纖維蛋白及血小板的數(shù)量與質(zhì)量。其中，最大振幅（MA）即為凝塊強度的粘彈性參數(shù)。

血小板在原發(fā)性止血中起主要作用。在體內(nèi)，原發(fā)性止血期間，通過與內(nèi)皮下基質(zhì)中的特定分子如膠原或纖維連接蛋白接觸，血小板被活化，且依據(jù)血管剪切速率可知該活化由vWF介導(dǎo)。在臨床全血化驗中，如粘彈性測試，在繼發(fā)性止血過程中，通過血小板表面G-蛋白偶聯(lián)PAR1及PAR4受體產(chǎn)生凝血酶，血小板被被活化。活化的血小板通過GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白相互作用，其中，纖維蛋白基于循環(huán)纖維蛋白原經(jīng)由凝血酶形成。任何基于凝血酶形成的全血檢測均以活化血小板與纖維蛋白的形成為結(jié)局指標。

血小板為多種治療物質(zhì)的靶點。這些抗血小板治療物質(zhì)可針對血小板表面受體（如抑制7-跨膜受體P2Y12的氯吡格雷），或類似于乙酰水楊酸（ASA），其可抑制細胞內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）活性，導(dǎo)致血小板中血栓素（TXA）信號通路失活。在臨床護理測試中需檢測抗血小板治療效率或術(shù)中血小板功能。

血小板可通過上述治療靶點的特異性拮抗劑的作用而被活化（例如，ADP激活P2Y12或花生四烯酸激活TXA途徑）。凝血酶是最有效的血小板活化劑之一，因此，為促使血小板在全血中實現(xiàn)以上特異性活化，須抑制凝血酶的形成，而采用肝素化血液樣本即可實現(xiàn)此目的。為誘導(dǎo)該條件下所需纖維蛋白的形成，測試采用巴曲酶作為不具有血小板活化特性的凝血酶樣酶。以上診斷用測試的原理在2004年由Eli Cohen首次報道（WO 2004/081579 A2）：

巴曲酶對任何血小板均無活化特性，因此，本全血試驗利用巴曲酶作用機制分別對血小板功能及血小板拮抗劑的抑制作用進行測定。據(jù)此前描述機制，以巴曲酶激活的全血樣本可形成不含任何活化血小板的弱纖維蛋白凝塊，因而該檢測所得凝塊強度僅為纖維蛋白聚合（MA纖維蛋白）的檢測結(jié)果。

第二次測定時，采用巴曲酶及血小板受體特異性活化劑（ADP或AA）激活樣品。在該情況下，活化血小板可整合于形成凝塊中，而該凝塊的強度取決于形成的纖維蛋白聚合物及相關(guān)活化的血小板。因此，與單獨使用巴曲酶相比，其生成的凝塊（MA血小板）強度更高。

第三次測定中，在鈣離子存在情況下，以標準活化劑如Kaolin激活檸檬酸全血樣品，促使正常凝血酶誘導(dǎo)的凝塊形成（MA凝血酶）。以上三種測定結(jié)果的最大振幅被用于評估血小板在凝塊形成中的作用，而該作用取決于其對潛在抑制作用的活性反應(yīng)。

3     巴曲酶與FXIIIa

在生理條件下，凝血酶也可激活FXIII生成FXIIIa。在鈣離子存在背景下，F(xiàn)XIIIa以轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶形式發(fā)揮作用并與纖維蛋白分子交聯(lián)。其底物為經(jīng)酶誘導(dǎo)纖維蛋白原分裂的去肽A纖維蛋白。借助于FXIIIa，進一步形成3D纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，從而提高了凝塊強度。

圖3：FXIIIa的交聯(lián)活性

如上述，與經(jīng)正常凝血酶誘導(dǎo)形成的纖維蛋白凝塊相比，巴曲酶誘導(dǎo)形成的聚合纖維蛋白I強度較弱。此外，在上述檢測中，并無可用于激活FXIII生成FXIIIa的凝血酶。因此，該過程亦無其他交聯(lián)活性可增強凝塊。為促進三維凝塊的形成及強度的增加，可直接將FXIIIa添加至試劑混合物的巴曲酶中進行粘彈性測定。巴曲酶與FXIIIa的混合物可于無凝血酶情況下在肝素化血液樣品中形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)。

４.　關(guān)于DSM Pentapharm及其巴曲酶產(chǎn)品

DSM Pentapharm是一家具有悠久的歷史、總部在瑞士的生物制品公司。超過 70年的時間里，DSM Pentapharm 一直致力于凝血診斷產(chǎn)品以及控制凝血和血栓風(fēng)險的天然原料藥（API）的生產(chǎn)。肽技術(shù)、凝血診斷蛇毒酶與試劑盒生產(chǎn)能力，凝血診斷領(lǐng)域的經(jīng)驗及知識積累，與我們的質(zhì)量宗旨相結(jié)合，使我們能夠提供安全的產(chǎn)品和解決方案，并為社會創(chuàng)造價值。蛇毒產(chǎn)品中往往含有各種凝血因子激活劑，DSM Pentapharm在巴西擁有自有蛇廠，在瑞士有非常成熟的提純和分離技術(shù)及良好的質(zhì)量控制體系，保證了產(chǎn)品的純度以及批次之間的穩(wěn)定性，巴曲酶產(chǎn)品服務(wù)歐美客戶60余年。DSM Pentapharm巴曲酶最終產(chǎn)品中不含有十三因子激活劑，不含有血小板激活劑， 僅含有巴曲酶活力成分，從而不會對診斷結(jié)果造成干擾。

2007年8月29日， Pentapharm公司被荷蘭帝斯曼公司（DSM）收購，歸于帝斯曼營養(yǎng)產(chǎn)品部門。荷蘭皇家帝斯曼集團是一家以目標為導(dǎo)向，在全球范圍內(nèi)活躍于營養(yǎng)、健康和綠色生活的全球科學(xué)公司。帝斯曼不斷推動經(jīng)濟繁榮、環(huán)境改善和社會進步，為所有利益相關(guān)方創(chuàng)造可持續(xù)的價值。帝斯曼為包括人類營養(yǎng)、動物營養(yǎng)、個人護理與香原料、醫(yī)療、綠色產(chǎn)品與應(yīng)用以及新型移動性與連接性領(lǐng)域提供創(chuàng)新業(yè)務(wù)解決方案。帝斯曼及其關(guān)聯(lián)公司約25 000名員工創(chuàng)造了約100億歐元的年度凈銷售額。公司已在泛歐阿姆斯特丹交易所上市 (Euronext Amsterdam)。如需更多信息請訪問www.dsm.com。若需了解更多DSM Pentapharm產(chǎn)品信息，請訪問 http://www.pentapharm.com/ 或者聯(lián)系DSM Pentapharm 亞太區(qū)業(yè)務(wù)經(jīng)理 Amy.Chen@dsm.com .

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關(guān)于 帝斯曼

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Pentapharm是帝斯曼營養(yǎng)產(chǎn)品業(yè)務(wù)集團下的一個事業(yè)部，總部位于瑞士，專注于凝血與止血領(lǐng)域70年。產(chǎn)品包括原料藥以及凝血診斷試劑原料。應(yīng)用于凝血診斷試劑的蛇毒酶及各色底物是公司的特色產(chǎn)品，服務(wù)于全球各大凝血診斷公司。詳細信息請參考網(wǎng)站https://www.pentapharm.com/

職位名稱: 技術(shù)銷售, 凝血診斷試劑

匯報對象: 診斷及原料藥亞洲業(yè)務(wù)拓展經(jīng)理

業(yè)務(wù)部門: 帝斯曼Pentapharm事業(yè)部

地點: 上海

職責(zé):

1.      負責(zé)亞洲區(qū)域的診斷業(yè)務(wù)拓展及跟進，以中國為重點

2.      負責(zé)日常銷售活動，并為客戶及潛在客戶提供及時的技術(shù)解答

3.      與診斷全球應(yīng)用團隊協(xié)調(diào)，為中國區(qū)的診斷客戶提供技術(shù)支持

4.      發(fā)掘潛在新客戶，創(chuàng)造銷售機會

5.      管理中國經(jīng)銷商渠道

6.      積極參與市場營銷活動，提高公司品牌知名度

7.      通過與全球研發(fā)團隊合作，開發(fā)基于中國客戶的創(chuàng)新應(yīng)用及解決方案

理想條件

1.      擁有生物技術(shù)、生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位

2.      具有3年技術(shù)支持、研發(fā)或銷售的工作經(jīng)驗，最好與凝血診斷產(chǎn)業(yè)相關(guān)，至少1年銷售經(jīng)驗和良好的銷售記錄

3.      具備良好的英語能力

4.      具備良好的談判、溝通和表達能力

獎勵及報酬

我們?yōu)槟�提供有回報并富有挑�?zhàn)性的工作，在專業(yè)、具有創(chuàng)新精神、嚴謹和靈活的工作環(huán)境中為您的個人成長和職業(yè)發(fā)展提供大量機會。我們努力成為優(yōu)秀的雇主，確保我們的雇員能夠得到培養(yǎng)并有機會發(fā)展他們的才能。條款和條件以及附加福利和工資都符合市場標準。，

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