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檢測細胞因子的重要性

鐘鳴、周正、吉芳三位援鄂專家在采訪中表示，部分患者早期病情較輕，后期突然加重，最終死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎癥風(fēng)暴”。相關(guān)專家也反復(fù)強調(diào)“細胞因子風(fēng)暴”或“炎癥風(fēng)暴”在評估疾病進展中的重要性。越來越多的臨床科研證據(jù)也進一步地證實了這個觀點：細胞因子風(fēng)暴綜合征在輕、重癥患者的病情發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。

2020年1月25日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（Lancet）在線發(fā)表有關(guān)新型冠狀病毒的研究論文，文章從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)特征、治療和患者預(yù)后分析了首批確診的41例新冠病毒感染者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系統(tǒng)均出現(xiàn)致命的“細胞因子風(fēng)暴“現(xiàn)象�；颊唧w內(nèi)一系列細胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-7，IL-10，G-CSF，IP-10，MCP-1，MIP-1A和TNF-α的血漿濃度高于非ICU患者，這表明細胞因子風(fēng)暴與疾病嚴重程度有關(guān)。

不同人群中細胞因子水平對比圖

2020年2月14日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》，其中關(guān)于重癥患者診療的臨床預(yù)警指標中提到：“外周血炎癥因子如IL-6、C反應(yīng)蛋白進行性上升”。

2020年2月19日，國家衛(wèi)生健康委員會又發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》，其中關(guān)于重癥、危重癥患者診療的臨床預(yù)警指標中提到：“重型、危重型患者常有炎癥因子升高”。 也建議有條件的進行細胞因子的檢測。

2020年3月4日，國家衛(wèi)生健康委員會再次發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）》，其中關(guān)于重型、危重型病例治療中提到“阻斷細胞因子風(fēng)暴”。

白介素-6是引發(fā)新冠肺炎患者炎癥風(fēng)暴中的關(guān)鍵因子

魏海明教授和徐曉玲研究團隊對33例新冠肺炎病人血液30項免疫學(xué)指標的全面分析，發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒感染致重癥肺炎患者炎癥風(fēng)暴的關(guān)鍵機制：感染新型冠狀病毒后，迅速激活病原性 T 細胞，產(chǎn)生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 GM-CSF 和IL-6 等因子。GM-CSF 會進一步激活 CD14+CD16+炎癥性單核細胞，產(chǎn)生更大量的IL- 6 和其他炎癥因子，從而形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致肺部和其他器官嚴重的免疫損傷。

嚴重COVID-19患者中的致病性Th1細胞和炎性單核細胞

感染2019-nCoV的患者，除了核酸等病原體檢測外，細胞因子的測定也可以為新冠病毒感染患者起到病情監(jiān)控與判斷病情發(fā)展的依據(jù)之一；還具備成為細胞因子風(fēng)暴預(yù)警的生物標志物的潛力，起到監(jiān)測治療效果等重要作用。

小科普

細胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。細胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）形容的是機體針對外界刺激所產(chǎn)生的一種過度免疫現(xiàn)象：細胞因子不受控制，大量釋放，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥。

細胞因子風(fēng)暴病理過程如下：

Step 1：病毒RNA被固有免疫系統(tǒng)感知，啟動一個快速的抗病毒信號級聯(lián)通路，導(dǎo)致被感染的上皮細胞、固有免疫細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種細胞因子（初級細胞因子），目的是阻止病毒擴散和復(fù)制。其中起關(guān)鍵作用的細胞因子，包括I型和III型干擾素、IL- 1β、IL-18、TNF-α、IL-6和IL-33。

Step 2：“初級細胞因子風(fēng)暴” 還可以進一步招募并激活效應(yīng)細胞及其他細胞（如CD8+T細胞、NK細胞、Treg細胞和Th2細胞），以消滅病毒和被病毒感染的細胞，促進肺組織的修復(fù)。而且這些細胞還會分泌第二波細胞因子（次級細胞因子），繼續(xù)病毒清除過程，抑制炎癥，并試圖恢復(fù)肺功能。這其中比較重要的細胞因子是IFN-γ和IL-10。

病毒感染后的細胞因子風(fēng)暴發(fā)生過程

在上述感染誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴發(fā)生的過程中，有幾個比較重要的因子：TNF、IFN、IL-1、IL-6和CCL2，這些細胞因子或細胞趨化因子可通過與各自的受體結(jié)合，導(dǎo)致肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng)放大，最終擴散至全身引發(fā)多器官功能衰竭。

細胞因子臨床應(yīng)用