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實(shí)驗(yàn)室抗體檢測(cè)可以提供新型冠狀病毒感染的血清學(xué)證據(jù)，是新型冠狀病毒感染輔助診斷的重要手段，在疫情防控中起到了非常重要的作用。但是，所有的實(shí)驗(yàn)室診斷方法都具有一定的局限性，因此有其限定的應(yīng)用場(chǎng)景，即為了一個(gè)合適的目的、對(duì)合適的人、在合適的時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)。新型冠狀病毒抗體檢測(cè)也不例外。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的新型冠狀病毒抗體檢測(cè)的試劑說(shuō)明書中指出，抗體檢測(cè)的預(yù)期用途為：對(duì)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性疑似病例的補(bǔ)充檢測(cè)指標(biāo)或疑似病例診斷中與核酸檢測(cè)協(xié)同使用，不能作為新型冠狀病毒感染確診和排除的依據(jù)，不適用于一般人群的篩查。

最近，國(guó)內(nèi)逐步出現(xiàn)抗體檢測(cè)新的應(yīng)用場(chǎng)景，如用于復(fù)工復(fù)產(chǎn)復(fù)學(xué)人員、一線醫(yī)務(wù)人員的篩查，甚至普通人群的居家檢測(cè)。那么偏離了實(shí)驗(yàn)室診斷方法的應(yīng)用場(chǎng)景是否可以？會(huì)產(chǎn)生什么影響和后果？這是應(yīng)該要明確的。

一、抗體檢測(cè)“假陽(yáng)性”導(dǎo)致陽(yáng)性預(yù)測(cè)值太低

目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗體檢測(cè)試劑主要是基于化學(xué)發(fā)光法和膠體金法。有報(bào)道的化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清型冠狀病毒特異性IgM和IgG抗體，敏感性分別為70.24%和96.1%，特異性分別為96.2%和92.41%[1]。膠體金法IgM/IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)試劑盒檢測(cè)的敏感性和特異性分別為88.66%和90.63%[2]。導(dǎo)致抗體檢測(cè)“假陽(yáng)性”的原因有，抗體檢測(cè)陽(yáng)性判斷值（cut-off value）設(shè)置方法，決定了敏感性和特異性的絕對(duì)存在；患者標(biāo)本中存在導(dǎo)致免疫測(cè)定假陽(yáng)性的內(nèi)源性或外源性干擾物質(zhì)[3]；抗體檢測(cè)試劑中使用抗原的特異性，如RBD和S1抗原的特異性總體優(yōu)于S和N抗原[4-6]。
對(duì)于抗體檢測(cè)試劑來(lái)說(shuō)，90%以上的特異性可以滿足臨床使用，但是卻完全不能用于普通人群篩查。這是由于人群流行率不同導(dǎo)致的。我們假設(shè)抗體檢測(cè)試劑的敏感性為99%，特異性為99.5%，如果在流行率為10%的人群使用，每10萬(wàn)人應(yīng)有10000例感染者和90000例未感染者，那么99%敏感性可以檢出9900例（10000×99%）真陽(yáng)性結(jié)果，但同時(shí)由于特異性為99.5%，則同時(shí)檢出450例（90000×0.5%）假陽(yáng)性結(jié)果，因此實(shí)驗(yàn)室共計(jì)檢出10350例陽(yáng)性結(jié)果，其中9900例為真陽(yáng)性，即實(shí)驗(yàn)室檢出的陽(yáng)性結(jié)果中95.65%（9900/10350）為真陽(yáng)性，這個(gè)概念即為陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value, PPV）。如果在流行率為1%的人群使用，PPV為66.7%（表1），這是為什么在臨床上有癥狀的患者中或者高風(fēng)險(xiǎn)人群中，使用抗體檢測(cè)是非常有效的手段。
但是，如果人群流行率為0.01%，每10萬(wàn)人應(yīng)有10例感染者和99990例未感染者，那么99%敏感性可以檢出9.9例（10×99%）真陽(yáng)性結(jié)果，但同時(shí)由于特異性為99.5%，則同時(shí)檢出499.95例（99990×0.5%）假陽(yáng)性結(jié)果，因此實(shí)驗(yàn)室共計(jì)檢出509.85例陽(yáng)性結(jié)果，其中9.9例為真陽(yáng)性，PPV僅為1.94%。即每10萬(wàn)人份的檢測(cè)，得到509.85個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，其中僅9.9個(gè)為真陽(yáng)性結(jié)果，499.95個(gè)均為假陽(yáng)性結(jié)果（表1）。在人群流行率低于0.01%，試劑的特異性低于99.5%的情況下，PPV更低于上述數(shù)據(jù)。
截止至2020年4月27日，全國(guó)累計(jì)確診病例84341例，按照全國(guó)14億人口計(jì)算，流行率為0.006%（84,341/1,400,000,000）；湖北省累計(jì)確診68128例，2019年湖北省常住人口5927萬(wàn)人，流行率為0.11% (68,128/59,270,000)；湖北以外省份累計(jì)確診16213例，流行率為0.001% (16,213/1,340,730,000)。假設(shè)抗體檢測(cè)試劑的敏感性為99%，特異性為99.5%的情況下，湖北省和湖北省以外抗體檢測(cè)的PPV分別為17.90%和0.20%。以美國(guó)總?cè)丝?.27億，確診100萬(wàn)例來(lái)計(jì)算，流行率為0.31%（1,000,000/327,000,000）；紐約州851萬(wàn)人，以確診30萬(wàn)例來(lái)計(jì)算，流行率為3.52%（300,000/8,510,000）。如果檢測(cè)試劑的敏感性為99%，特異性為99.5%的情況下，紐約州人群抗體檢測(cè)的PPV可達(dá)87.84%。如果實(shí)際流行率高于3.52%，那么PPV應(yīng)該更高，此時(shí)對(duì)人群進(jìn)行抗體檢測(cè)（包括流行率調(diào)查）更為有效�？贵w檢測(cè)更適合在流行率高的人群進(jìn)行，當(dāng)人群流行率低，特別是遠(yuǎn)低于試劑的假陽(yáng)性率時(shí)，適用性大大降低。   
在流行率低的人群進(jìn)行抗體檢測(cè)，產(chǎn)生的假陽(yáng)性結(jié)果會(huì)帶來(lái)兩個(gè)問題。一是大量不必要的隔離；二是難以給被檢者一個(gè)最終診斷。研究表明，IgM抗體在發(fā)病后3周達(dá)到峰值，隨后逐漸降低，而IgG抗體在發(fā)病后4周達(dá)到穩(wěn)定水平并持續(xù)存在[7]。假如為IgG單獨(dú)陽(yáng)性，有可能處于感染恢復(fù)期，也可能為假陽(yáng)性結(jié)果，但是由于缺少IgM動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果，也無(wú)法依靠IgG滴度的改變來(lái)判斷結(jié)果的“真”與“假”，且此時(shí)核酸也無(wú)法檢出，這種情況下，完全無(wú)法判斷是否為既往感染、感染恢復(fù)期還是假陽(yáng)性。假如為IgM單獨(dú)陽(yáng)性而核酸陰性，要排除IgM假陽(yáng)性，需要數(shù)天后進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，在這段時(shí)間，仍然需要對(duì)被檢者暫時(shí)隔離。
實(shí)際上，IgM或IgG單獨(dú)陽(yáng)性在臨床上反而是較少出現(xiàn)的，對(duì)58名出現(xiàn)癥狀8-33天的患者的抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)94.83%的病人IgM和IgG均為陽(yáng)性，而1.72%和3.45%的患者只有IgM或IgG陽(yáng)性

二、抗體檢測(cè)“假陰性”導(dǎo)致無(wú)法有效檢出感染者

在潛伏期或癥狀出現(xiàn)不久時(shí)對(duì)患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)，此時(shí)特異性抗體還沒有產(chǎn)生，或者產(chǎn)生量少而不足以被檢出，就會(huì)導(dǎo)致“漏檢”。 研究表明，病毒感染后首先產(chǎn)生IgM抗體，血清轉(zhuǎn)化中位時(shí)間為發(fā)病后5~14天，而IgG抗體產(chǎn)生較晚，血清轉(zhuǎn)化中位時(shí)間為發(fā)病后14天左右[4-5]。可能由于檢測(cè)試劑和患者人群的差異，對(duì)IgM和IgG產(chǎn)生時(shí)間的研究結(jié)果有所不同，但是明確的是，抗體出現(xiàn)時(shí)間要晚于核酸，在潛伏期和感染初期IgM和IgG無(wú)法檢出�？贵w用于普通人群，同樣存在人群沒有臨床癥狀和接觸史的問題，檢測(cè)時(shí)間可能存在于感染的任何一個(gè)階段。如果感染者處于潛伏期和感染初期，抗體檢測(cè)是沒有意義的，這些也會(huì)導(dǎo)致抗體的“假陰性”率在人群篩查的應(yīng)用場(chǎng)景下高于臨床應(yīng)用。當(dāng)人群流行率特別低時(shí)，真陽(yáng)性的數(shù)量很少，當(dāng)假陽(yáng)性數(shù)遠(yuǎn)高于真陽(yáng)性數(shù)時(shí)，抗體檢測(cè)就失去了其在臨床應(yīng)用場(chǎng)景下對(duì)核酸補(bǔ)充的價(jià)值。
綜上所述，在我國(guó)人群流行率總體很低的情況下，由于抗體檢測(cè)“假陽(yáng)性”和“假陰性”的局限性，不適合用于復(fù)工復(fù)產(chǎn)復(fù)學(xué)等普通人群篩查，也不適用于在低流行地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查�？贵w檢測(cè)應(yīng)在其正確的應(yīng)用場(chǎng)景中使用，在新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性疑似病例，通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)IgM和IgG進(jìn)行新型冠狀病毒感染的肺炎輔助診斷。如果在不應(yīng)檢測(cè)的場(chǎng)景下、對(duì)不適合的人、在不適合的時(shí)間應(yīng)用，將既無(wú)法有效檢出感染者，又容易造成不必要的隔離和混亂。