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自2019年12月新冠肺炎疫情發(fā)生到如今全球呈多區(qū)域爆發(fā)情況下，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和IVD企業(yè)陸續(xù)采取積極措施。為積極應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情，國(guó)家藥監(jiān)局于第一時(shí)間啟動(dòng)應(yīng)急審批程序。1月20日，器審中心起草《2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)》，并于2月12日在中心官網(wǎng)率先對(duì)外發(fā)布。
世界衛(wèi)生組織（WHO）于1月8日修訂了《緊急使用清單（EUL）程序》（Emergency Use Listing Procedure），并于2月28日發(fā)布了《SARS-CoV-2核酸檢測(cè)試劑申報(bào)要求指南》。
FDA于2月29日發(fā)布指南《公共衛(wèi)生突發(fā)事件期間在經(jīng)CLIA認(rèn)證可開展高復(fù)雜性檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室于緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization，EUA）批準(zhǔn)之前進(jìn)行2019新冠疾病診斷檢測(cè)的政策》。3月16日，F(xiàn)DA更新了該指南，增加了無(wú)需提交EUA的政策和適用生產(chǎn)商的政策。
本文將對(duì)中國(guó)、美國(guó)及WHO上述文件中對(duì)新冠核酸檢測(cè)試劑的要求進(jìn)行對(duì)比分析。
一、文件適用范圍
我中心發(fā)布的審評(píng)要點(diǎn)針對(duì)我國(guó)IVD生產(chǎn)企業(yè)，用于申請(qǐng)產(chǎn)品在境內(nèi)上市的注冊(cè)資料申報(bào)。WHO指南面向的是全球企業(yè)，目的是幫助制造商提交WHO EUL流程申請(qǐng)，該EUL流程旨在加快公共衛(wèi)生突發(fā)事件期間所需IVD的可用性，并基于安全有效性數(shù)據(jù)等基本質(zhì)量要求，協(xié)助感興趣的聯(lián)合國(guó)采購(gòu)機(jī)構(gòu)和成員國(guó)確定在公共衛(wèi)生突發(fā)事件期間使用特定產(chǎn)品的可接受性。WHO提供的通道適用于全球采購(gòu)，也因此在指南的臨床證據(jù)中描述了入組說(shuō)明書中聲稱的各類人群及各使用地區(qū)的樣本。美國(guó)FDA指南提供了靈活的加速新冠檢測(cè)的方式，對(duì)于經(jīng)CLIA認(rèn)證可開展高復(fù)雜性檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，使用該實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的試劑，在完成產(chǎn)品驗(yàn)證后、申請(qǐng)EUA之前（一般不超過(guò)申請(qǐng)之前15個(gè)工作日），允許開展新冠病毒的臨床樣本檢測(cè)。對(duì)于州/地區(qū)授權(quán)的轄區(qū)內(nèi)經(jīng)CLIA認(rèn)證可開展高復(fù)雜性檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，使用該實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的試劑檢測(cè)樣本，在州/地區(qū)政府為檢測(cè)結(jié)果負(fù)責(zé)的前提下，可無(wú)需向FDA提交EUA的申請(qǐng)。對(duì)于商業(yè)生產(chǎn)商，在其完成產(chǎn)品驗(yàn)證后，申請(qǐng)EUA之前（一般不超過(guò)申請(qǐng)之前15個(gè)工作日），允許銷售試劑給實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行樣本檢測(cè)。FDA指南對(duì)上述實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)商開發(fā)產(chǎn)品的驗(yàn)證要求是一致的。
二、質(zhì)量管理體系
WHO EUL程序包括質(zhì)量管理體系審查和上市后監(jiān)管計(jì)劃，以及評(píng)估產(chǎn)品安全有效的檔案審查。我國(guó)應(yīng)急審批過(guò)程中，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審評(píng)、質(zhì)量管理體系考核和上市后監(jiān)管，與WHO要求一致。提交給WHO EUL程序的IVD必須在適當(dāng)、充分且有效的質(zhì)量管理體系（QMS）下制造。因此評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的第一步就是對(duì)制造商的QMS文檔進(jìn)行評(píng)估，只有在充分證明申請(qǐng)人是制造商，且有適當(dāng)?shù)腝MS證據(jù)和所需的制造能力時(shí)，才可繼續(xù)審評(píng)流程。我國(guó)這次應(yīng)急審批工作與WHO相似，器審中心在收到國(guó)家局轉(zhuǎn)來(lái)的應(yīng)急審批名單后，第一時(shí)間與相關(guān)企業(yè)聯(lián)系，了解產(chǎn)品和申請(qǐng)人的QMS情況，確認(rèn)產(chǎn)品是否在有效的QMS條件下生產(chǎn)。相關(guān)省局迅速啟動(dòng)注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查，并將核查進(jìn)度和結(jié)果反饋器審中心。我中心發(fā)布的新冠核酸審評(píng)要點(diǎn)中，亦強(qiáng)調(diào)了“企業(yè)應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料”。美國(guó)FDA兩版指南則均未提及質(zhì)量管理體系相關(guān)要求。
三、應(yīng)急審評(píng)產(chǎn)品證據(jù)
WHO EUL程序中產(chǎn)品檔案要求提交產(chǎn)品描述信息以及安全有效性證據(jù)。對(duì)申報(bào)的新冠試劑，如未進(jìn)行充分的分析和/或臨床性能研究，亦可接受合理的人工樣本模擬研究，在初步證據(jù)可支持產(chǎn)品的安全有效性的情況下，可不進(jìn)行法規(guī)要求的全部研究。我國(guó)在應(yīng)急審評(píng)中，亦認(rèn)可有限性證據(jù)，可通過(guò)產(chǎn)品上市后作業(yè)的形式，對(duì)目前有一定安全有效性證據(jù)，可基本保證產(chǎn)品質(zhì)量，但證據(jù)尚不完全充分的情況下，批準(zhǔn)應(yīng)急產(chǎn)品上市。FDA EUA簽發(fā)需要的有效性證據(jù)水平為“可能有效”，低于FDA日常產(chǎn)品批準(zhǔn)的“有效”標(biāo)準(zhǔn)。
四、產(chǎn)品質(zhì)量控制要求
WHO和我國(guó)均要求明確申報(bào)產(chǎn)品的主要原材料/成分信息，但WHO僅要求簡(jiǎn)單描述，而我國(guó)要求明確主要原材料的驗(yàn)證過(guò)程和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并將主要原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明，以注冊(cè)證附件的形式進(jìn)行固定，以確保產(chǎn)品主要原材料的穩(wěn)定，使其可持續(xù)符合經(jīng)驗(yàn)證的性能和質(zhì)量。另外我國(guó)要求建立穩(wěn)定的企業(yè)參考品，用來(lái)進(jìn)行日常生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品的半成品檢驗(yàn)和成品檢驗(yàn)。通過(guò)原材料和企業(yè)參考品的要求，保證了生產(chǎn)原料、半成品和成品的質(zhì)量均穩(wěn)定可控。
我國(guó)要求新冠核酸檢測(cè)試劑盒中應(yīng)具備質(zhì)控體系，包括陰性質(zhì)控品、陽(yáng)性質(zhì)控品和內(nèi)標(biāo)，其應(yīng)參與樣本處理、核酸的平行提取和檢測(cè)的全過(guò)程，以對(duì)整個(gè)提取和PCR擴(kuò)增過(guò)程、試劑/設(shè)備、交叉污染等環(huán)節(jié)進(jìn)行合理質(zhì)量控制，避免檢測(cè)過(guò)程中的假陰性和假陽(yáng)性。WHO和FDA均未對(duì)試劑盒中的質(zhì)控體系進(jìn)行要求。
五、性能要求
1. 核酸（RNA）提取/純化性能
WHO和FDA均未要求研究配套提取試劑的性能。因?yàn)樾鹿诓《緦儆赗NA病毒，需要進(jìn)行提取分離得到病毒RNA方可進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄和擴(kuò)增檢測(cè)，且采集樣本常為咽拭子、痰液、肺泡灌洗液等，可能存在病毒載量低、PCR抑制物影響反應(yīng)進(jìn)行等問(wèn)題，所以提取并富集目的核酸，純化去除PCR抑制物尤為重要。我國(guó)要求對(duì)配合使用的核酸提取/純化試劑的提取效率、提取核酸純度等做充分的驗(yàn)證，并將經(jīng)驗(yàn)證的提取試劑在說(shuō)明書中明確，保證了檢測(cè)反應(yīng)順利進(jìn)行和反應(yīng)體系的可控性。但是特殊方法學(xué)的產(chǎn)品如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)核酸提取步驟，在性能驗(yàn)證充分且符合要求的情況下，也可以獲得批準(zhǔn)。
2. 不同區(qū)域病毒樣本包容性的驗(yàn)證
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新冠病毒產(chǎn)生了149個(gè)突變位點(diǎn)，如檢測(cè)試劑引物探針結(jié)合位置序列發(fā)生突變，可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。對(duì)此，我國(guó)要求在引物、探針設(shè)計(jì)階段，應(yīng)通過(guò)序列比對(duì)和試驗(yàn)等方式，對(duì)病毒進(jìn)行包容性和特異性（如交叉反應(yīng)）的評(píng)價(jià)，選擇最佳的引物探針組合。并且在性能評(píng)估中應(yīng)至少驗(yàn)證包括具有時(shí)間和區(qū)域特征性的10個(gè)不同來(lái)源的病毒樣本，以盡量證明檢測(cè)試劑可以覆蓋檢測(cè)不同病毒株。FDA僅要求采用計(jì)算機(jī)進(jìn)行序列比對(duì)分析包容性，未要求通過(guò)真實(shí)病毒進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證。WHO對(duì)包容性相關(guān)序列分析和試驗(yàn)驗(yàn)證均未進(jìn)行要求。
3. 精密度
精密度是檢測(cè)試劑的重要性能，我國(guó)明確精密度評(píng)價(jià)不可僅采用模擬樣本，應(yīng)包含若干臨床樣本，精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)包含核酸分離/純化步驟，并且設(shè)置了各樣本的精密度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)明確具體要求，確保精密度驗(yàn)證的充分性。WHO并未進(jìn)行上述要求，僅概括性地描述了精密度影響因素和樣本濃度水平。FDA指南未提及精密度的要求。
4. 計(jì)量學(xué)溯源性
WHO表明目前尚無(wú)新冠核酸檢測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，一旦建立相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（IS）或參考物質(zhì)，應(yīng)根據(jù)已建立的IS或參考物質(zhì)對(duì)試劑進(jìn)行校準(zhǔn)，目前階段，試劑應(yīng)溯源至經(jīng)驗(yàn)證的新冠參考物質(zhì)（例如，來(lái)自國(guó)家控制機(jī)構(gòu)的參考物質(zhì)）。WHO亦要求制造商參加一項(xiàng)合作研究，以評(píng)估臨時(shí)性IS。這與我國(guó)情況基本一致，在審評(píng)過(guò)程中，我們要求采用科學(xué)的方法標(biāo)定病毒滴度，進(jìn)行最低檢測(cè)限相關(guān)的量值研究。中檢院建立了應(yīng)急用國(guó)家參考品，可評(píng)估各申報(bào)試劑的相對(duì)靈敏度。但是中檢院并未對(duì)其參考品進(jìn)行定值，所得結(jié)果僅可體現(xiàn)各申報(bào)試劑平行比對(duì)的信息，無(wú)法體現(xiàn)具體的病毒量值。目前我國(guó)批準(zhǔn)的新冠核酸檢測(cè)試劑均為定性檢測(cè)試劑。FDA指南未提及量值研究。
5. 最低檢測(cè)限
我國(guó)和WHO、FDA對(duì)最低檢測(cè)限研究方法的要求基本一致，均為采用梯度稀釋，多次重復(fù)測(cè)定獲得具有95%陽(yáng)性檢出率的濃度水平。但是WHO允許使用體外轉(zhuǎn)錄或裝甲R(shí)NA等模擬樣本進(jìn)行最低檢測(cè)限研究，而未要求必須使用病毒樣本或核酸提取液。FDA指南接受采用RNA或滅活病毒摻入人工基質(zhì)或真實(shí)臨床樣本基質(zhì)，但是未表示接受體外轉(zhuǎn)錄或裝甲R(shí)NA等模擬被測(cè)物。我國(guó)要求至少采用不同來(lái)源的3個(gè)具有代表性的新冠病毒樣本或假病毒和另外3個(gè)不同真實(shí)臨床樣本或核酸提取液分別進(jìn)行最低檢測(cè)限的確定和驗(yàn)證，以充分研究最低檢測(cè)限這一關(guān)鍵性能。
如果適用多種基質(zhì)樣本類型，F(xiàn)DA推薦在EUA申請(qǐng)中僅提交采用最具挑戰(zhàn)性臨床基質(zhì)進(jìn)行的最低檢測(cè)限研究結(jié)果。例如，若試劑可檢測(cè)痰液、支氣管肺泡灌洗液、鼻咽拭子等呼吸道樣本，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)僅提交痰液樣本的最低檢測(cè)限結(jié)果。我國(guó)和WHO均要求，對(duì)每種聲稱的樣本類型均應(yīng)進(jìn)行最低檢測(cè)限研究，相對(duì)FDA，我國(guó)和WHO該要求更加嚴(yán)格。
6. 分析特異性（干擾試驗(yàn)和交叉反應(yīng)）
WHO要求對(duì)于常規(guī)PCR檢測(cè)試劑或者測(cè)試前使用完善的提取方法的試劑，檢測(cè)呼吸道或血漿樣本時(shí)可不必進(jìn)行干擾研究。對(duì)于新的提取方法或等溫?cái)U(kuò)增等非常規(guī)PCR產(chǎn)品，需要對(duì)潛在的干擾物進(jìn)行測(cè)試。這一點(diǎn)與我國(guó)要求不同，因?yàn)樾鹿诓《竞怂釣镽NA，其檢測(cè)過(guò)程中需要進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄和PCR擴(kuò)增兩個(gè)關(guān)鍵步驟，逆轉(zhuǎn)錄酶比普通DNA聚合酶更易受到其他物質(zhì)干擾，所以為充分發(fā)現(xiàn)潛在的干擾物質(zhì)，我國(guó)要求所有試劑均應(yīng)進(jìn)行干擾研究。對(duì)于推薦的潛在干擾物質(zhì)，WHO和我國(guó)要求基本一致，但是WHO僅描述了干擾物質(zhì)的類別，而我國(guó)對(duì)干擾物質(zhì)類別和具體物質(zhì)/活性成分均采用表格列舉的方式進(jìn)行了明確，有利于申請(qǐng)人執(zhí)行該要求，亦可保持審評(píng)尺度一致。對(duì)于推薦的交叉反應(yīng)物質(zhì)，WHO和我國(guó)要求的病原體大部分相同，但亦各自存在一些不同的病原體，這可能與不同地區(qū)出現(xiàn)的感染病原體種類不同有關(guān)。值得一提的是，我國(guó)對(duì)于交叉病原體要求明確了種類和具體型別，更加具體，且試驗(yàn)驗(yàn)證的病原體種類相對(duì)較多，確保了驗(yàn)證的充分性。
WHO明確了干擾樣本應(yīng)一式三份進(jìn)行測(cè)試，避免單次檢測(cè)帶來(lái)的隨機(jī)誤差。對(duì)于病原體交叉反應(yīng)研究，建議通過(guò)將培養(yǎng)的分離物摻入陰性臨床基質(zhì)中來(lái)制備測(cè)試樣品，避免申請(qǐng)人直接采用病原體培養(yǎng)物而忽略樣本基質(zhì)帶來(lái)的影響。在交叉反應(yīng)研究中，WHO要求包括實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和計(jì)算機(jī)分析兩種方法。對(duì)于交叉反應(yīng)可能性較高的病原體，應(yīng)進(jìn)行這兩種分析，而對(duì)其他可能的交叉反應(yīng)病原體，可僅進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析，如果計(jì)算機(jī)分析發(fā)現(xiàn)序列同源性較高等交叉風(fēng)險(xiǎn)，再根據(jù)需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。這樣可以驗(yàn)證更多潛在交叉的病原體，而不顯著增加企業(yè)的試驗(yàn)負(fù)擔(dān)。另外對(duì)于計(jì)算機(jī)分析表明與測(cè)試引物/探針同源性較高的微生物，應(yīng)進(jìn)行干擾研究，驗(yàn)證高水平干擾病原體存在的情況下，是否對(duì)弱陽(yáng)性新冠樣本的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。這些要求均值得我們借鑒。
FDA指南中未提及干擾試驗(yàn)，僅對(duì)交叉反應(yīng)進(jìn)行了要求。FDA認(rèn)為計(jì)算機(jī)分析引物探針與常見呼吸道菌群及其他病毒等病原體的序列同源性對(duì)最初的臨床應(yīng)用是充分的。另外，F(xiàn)DA推薦實(shí)驗(yàn)室應(yīng)遵循公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室程序，對(duì)待測(cè)樣本類型的其他交叉反應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。相比之下，F(xiàn)DA對(duì)特異性的要求最為簡(jiǎn)單和概括。
7. 適用機(jī)型
由于新冠核酸檢測(cè)試劑需要采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀進(jìn)行檢測(cè)，不同廠家和型號(hào)的儀器存在差異，可能會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)條件和擴(kuò)增效率不同。所以，我國(guó)要求對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的試劑，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中列出的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。WHO和FDA對(duì)性能評(píng)估的要求均未考慮機(jī)型因素,FDA可能考慮適用儀器一般是封閉系統(tǒng)，所以未提及。
8. 樣本類型
WHO要求每種樣本類型（例如不同的拭子類型或病毒轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)等）應(yīng)進(jìn)行基質(zhì)等效性研究，最低檢出限和臨床特異性研究。我中心審評(píng)要點(diǎn)規(guī)定“不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行性能評(píng)估驗(yàn)證�！痹撘筝^WHO要求更加嚴(yán)格。但是一般我們要求的不同樣本類型為咽拭子、痰液和肺泡灌洗液等。在考慮最小負(fù)擔(dān)原則的前提下，我們并未要求不同的拭子及轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)均進(jìn)行全性能評(píng)估。FDA指南并未考慮不同樣本類型和基質(zhì)的驗(yàn)證，僅在最低檢測(cè)限研究中表示應(yīng)采用最具挑戰(zhàn)性臨床基質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。
9. 陽(yáng)性判斷值
陽(yáng)性判斷值即指通過(guò)試劑檢測(cè)結(jié)果判斷是否存在病毒核酸的臨界Ct值，是結(jié)果判斷的依據(jù)，陽(yáng)性判斷值設(shè)置的合適與否，直接關(guān)系到是否會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性，我國(guó)要求提交陽(yáng)性判斷值確定資料，并對(duì)該研究提出了具體的要求。WHO和FDA均未要求提交該資料。
10. 樣本穩(wěn)定性
WHO要求在每種條件下，應(yīng)至少測(cè)試10個(gè)樣本的穩(wěn)定性。因?yàn)榭紤]樣本穩(wěn)定性屬共性特征，與樣本例數(shù)關(guān)系不大，我國(guó)并未要求樣本穩(wěn)定性研究的例數(shù)。
11. 試劑穩(wěn)定性
WHO和我國(guó)均要求進(jìn)行試劑穩(wěn)定性研究，并且在時(shí)間有限的情況下，可提交未完成的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，資料中應(yīng)包含研究計(jì)劃和當(dāng)前的研究結(jié)果。企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品上市后繼續(xù)完成實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究。
12. 主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料
我國(guó)需提交產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝確定的研究資料，同時(shí)提供反應(yīng)體系的詳細(xì)研究資料，評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)和使用過(guò)程的科學(xué)性，WHO和FDA均未要求提交該資料。
13. 測(cè)試能力
WHO要求提交測(cè)試能力相關(guān)資料，描述申報(bào)產(chǎn)品的樣本通量/容量，執(zhí)行測(cè)試所需的時(shí)間（從臨床樣本采集到獲得檢測(cè)結(jié)果）以及每臺(tái)儀器每天可進(jìn)行的測(cè)試次數(shù)。我中心在與企業(yè)溝通中均會(huì)了解產(chǎn)品測(cè)試通量和速度等信息，但是未將該內(nèi)容寫入審評(píng)要點(diǎn)，未將其作為申報(bào)資料的一部分進(jìn)行提交。在疫情防控的緊急狀態(tài)下，將審評(píng)資源集中在通量高、速度快、易于推廣應(yīng)用的產(chǎn)品上，是更加科學(xué)高效的選擇。
六、臨床試驗(yàn)要求
1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
WHO表示臨床試驗(yàn)可未完成，但是必須具有部分臨床證據(jù)以確認(rèn)臨床性能。WHO和FDA均未對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行要求。我國(guó)要求在三家以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件允許，推薦多家生產(chǎn)企業(yè)的試劑盒在相同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同驗(yàn)證。
2. 臨床樣本要求
WHO要求納入各使用地區(qū)的樣本，理想情況下應(yīng)進(jìn)行50個(gè)前瞻性陽(yáng)性樣本研究，如前瞻性研究難以實(shí)現(xiàn)，亦可接受回顧性研究。至少檢測(cè)25個(gè)真實(shí)的臨床陽(yáng)性樣本（前瞻性和回顧性），其余樣本可以是向陰性臨床基質(zhì)中添加新冠病毒制作的人工樣本，臨床特異性評(píng)價(jià)需要收集有癥狀個(gè)體的至少100份陰性標(biāo)本。FDA考慮陽(yáng)性樣本難以獲取，推薦實(shí)驗(yàn)室通過(guò)一系列人工樣本來(lái)確認(rèn)臨床性能，要求至少檢測(cè)30個(gè)反應(yīng)性人工樣本和30個(gè)非反應(yīng)性樣本，反應(yīng)性人工樣本可以通過(guò)將RNA或滅活病毒摻入剩余臨床樣本中制備。對(duì)于CLIA認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑，在等待EUA申請(qǐng)結(jié)果的同時(shí)，F(xiàn)DA建議實(shí)驗(yàn)室采用一個(gè)經(jīng)EUA授權(quán)的方法，對(duì)申報(bào)試劑檢測(cè)的前5個(gè)陽(yáng)性和前5個(gè)陰性臨床樣本的結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。我國(guó)建議入組確診病例不少于200例，排除病例不少于300例，可為臨床樣本或者經(jīng)提取后的核酸提取液�？梢娢覈�(guó)要求的臨床試驗(yàn)例數(shù)更多且均要求真實(shí)臨床樣本，所獲得的臨床證據(jù)更加真實(shí)和充分。WHO和FDA對(duì)制備的人工樣本濃度均進(jìn)行了要求，應(yīng)有較高比例的檢出限濃度樣本，同時(shí)具備覆蓋檢測(cè)范圍的樣本。由于我國(guó)要求臨床試驗(yàn)均采用真實(shí)臨床樣本，所以無(wú)法精確配制具體濃度，主要通過(guò)覆蓋各類適用人群，實(shí)現(xiàn)樣本濃度的多樣性。
3. 臨床試驗(yàn)入組人群
WHO要求納入說(shuō)明書聲稱的各類人群，但是未具體描述適用人群的概念和范圍。我國(guó)明確了適用人群為新冠肺炎疑似病例，要求入組確診和排除病例，包括部分前期核酸檢測(cè)陰性的確診病例，解除隔離和符合出院標(biāo)準(zhǔn)的病例，入組病例中不同臨床嚴(yán)重程度、不同病程階段的患者均應(yīng)有一定的例數(shù)�？梢娢覈�(guó)要求的臨床試驗(yàn)入組人群更加具體和全面，覆蓋了產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中的所有情況。FDA指南未對(duì)臨床評(píng)價(jià)入組人群進(jìn)行要求。
4. 臨床試驗(yàn)對(duì)比方法
WHO推薦的對(duì)比方法是：對(duì)于臨床樣本，和FDA EUA或WHO EUL 列出的PCR檢測(cè)進(jìn)行對(duì)比；對(duì)于人工樣本，與預(yù)期結(jié)果進(jìn)行比較。FDA要求的臨床證據(jù)包括人工樣本和CLIA認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室在等待EUA申請(qǐng)結(jié)果時(shí)檢測(cè)的10個(gè)臨床樣本（檢測(cè)的前5個(gè)陽(yáng)性和前5個(gè)陰性臨床樣本）。其中人工樣本與制備的預(yù)期結(jié)果進(jìn)行比較，臨床樣本采用一個(gè)經(jīng)EUA授權(quán)的方法，對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，如果任何一個(gè)結(jié)果不符，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)通知FDA，并且采取其他合適的措施，例如終止檢測(cè)患者樣本，并發(fā)布聲稱之前檢測(cè)結(jié)果可能無(wú)效的更正測(cè)試報(bào)告。我國(guó)要求臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品，同時(shí)，考慮考核試劑檢測(cè)結(jié)果與臨床確診/排除結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。其中臨床確診病例應(yīng)依據(jù)衛(wèi)健委發(fā)布文件的新冠感染病例確認(rèn)程序判定，不建議采用某一試驗(yàn)地點(diǎn)的單次試驗(yàn)結(jié)果作為確認(rèn)結(jié)果�？梢娢覈�(guó)要求的臨床試驗(yàn)對(duì)比方法綜合對(duì)比試劑和完整的感染病例確認(rèn)程序，結(jié)果更加準(zhǔn)確。
5. 臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析
WHO和FDA對(duì)臨床結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，僅要求計(jì)算一致性百分比。我國(guó)要求的統(tǒng)計(jì)分析對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的挖掘更加充分，具體分析內(nèi)容包括：符合率、臨床靈敏度、臨床特異度及其置信區(qū)間，人口學(xué)分析，不同人群的分層統(tǒng)計(jì)，不同樣本類型的分別分析以及不一致結(jié)果的分析。
七、總結(jié)
綜上可以發(fā)現(xiàn)，我國(guó)對(duì)新冠核酸檢測(cè)試劑的要求比較充分和明確，在疫情防控的應(yīng)急狀態(tài)下，我們接受有限的證據(jù)，但在可實(shí)現(xiàn)的情況下，要求安全有效性證據(jù)盡量充分。并且通過(guò)審評(píng)要點(diǎn)明確具體要求，利于申請(qǐng)人在產(chǎn)品驗(yàn)證確認(rèn)過(guò)程中一步到位，不走彎路，同時(shí)有利于保持審評(píng)尺度的一致性。同時(shí)，我們也注意到，國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)存在部分先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。
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