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近年來(lái)，腫瘤免疫治療迅速發(fā)展，以抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。2018年，兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）相繼在我國(guó)獲準(zhǔn)上市。2019年，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑配套使用的一個(gè)PD-L1抗體檢測(cè)試劑也獲得批準(zhǔn)。本文簡(jiǎn)要介紹二者的情況，為PD-L1抗體檢測(cè)試劑的科學(xué)審評(píng)提供參考。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制

T細(xì)胞的完全活化依靠“雙信號(hào)”系統(tǒng)調(diào)控：第一信號(hào)來(lái)自T細(xì)胞表面的TCR（T細(xì)胞受體）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；第二信號(hào)來(lái)自協(xié)同刺激因子，包括兩種：一種為激活性協(xié)同刺激因子，另一種為抑制性協(xié)同刺激因子，后者的存在價(jià)值是為了防止T細(xì)胞過(guò)度刺激進(jìn)而傷及其他正常組織。

而“聰明”的腫瘤細(xì)胞為了逃脫免疫攻擊，在受到腫瘤微環(huán)境相應(yīng)因子的刺激后，可在其細(xì)胞表面迅速上調(diào)表達(dá)抑制性協(xié)同刺激因子，以便抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。PD-L1蛋白即是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抑制性協(xié)同刺激因子，其可通過(guò)與T細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1蛋白相互作用，向T細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)，阻斷T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體）通過(guò)阻斷T細(xì)胞表面PD-1與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，重建T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。

二、PD-1和PD-L1的表達(dá)情況

PD-1是一種跨膜蛋白，在T細(xì)胞未活化時(shí)幾乎不表達(dá)，在T細(xì)胞活化后才會(huì)表達(dá)。除了在活化的T細(xì)胞上表達(dá)之外，PD-1還在活化的B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞以及部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)。PD-L1也是一種跨膜蛋白，誘導(dǎo)表達(dá)于T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，在干擾素和其他炎癥因子刺激的腫瘤組織中會(huì)迅速上調(diào)表達(dá)。

三、已批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體）

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了多種抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體藥物，如：派姆單抗（pembrolizumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、durvalumab和avelumab單抗等，具體情況見(jiàn)表1。

表1  FDA已上市的免疫檢查點(diǎn)相關(guān)抗體藥物

四、FDA已批準(zhǔn)的PD-L1抗體檢測(cè)試劑

（一）基本情況

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗 PD-1抗體或抗PD-L1抗體）配套使用的試劑均為PD-L1抗體檢測(cè)試劑，共有4種，分別來(lái)自安捷倫和羅氏2家公司。4種抗體檢測(cè)試劑均采用免疫組化方法，檢測(cè)靶標(biāo)均為PD-L1蛋白，檢測(cè)樣本類(lèi)型均為腫瘤組織的FFPE樣本，用于PD-L1識(shí)別的單克隆抗體克隆號(hào)分別為：28-8 ，22C3 ，SP142和SP263。但每種檢測(cè)試劑用到的抗體不同，導(dǎo)致不同檢測(cè)試劑對(duì)同一癌種 PD-L1陰陽(yáng)性閾值的設(shè)定不同，同一檢測(cè)試劑對(duì)不同癌種PD-L1陰陽(yáng)性閾值的設(shè)定也不同。有關(guān)4種檢測(cè)試劑的具體情況見(jiàn)表2。

表2. 4種PD-L1抗體檢測(cè)試劑相關(guān)情況

（二）4種PD-L1抗體檢測(cè)試劑的閾值設(shè)定與預(yù)期用途

1.PD-L1 IHC 28-8 pharmDx

采用兔單抗28-8及EnVision FLEX可視系統(tǒng)，檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、尿道上皮癌和黑色素瘤患者腫瘤組織FFPE中PD-L1蛋白。以細(xì)胞膜著色的腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，大于等于1%定義為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性。PD-L1表達(dá)與小細(xì)胞肺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者服用nivolumab后生存期延長(zhǎng)有關(guān)， PD-L1表達(dá)與尿道上皮癌患者服用nivolumab后應(yīng)答率增加有關(guān)， PD-L1表達(dá)與黑色素瘤患者服用nivolumab后的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)有關(guān)，該試劑不用于nivolumab用藥人群的判定，非伴隨診斷試劑。

2.PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

采用小鼠單抗22C3和EnVision FLEX可視系統(tǒng)，檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌、胃或胃食管交界處腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、尿路上皮癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤組織FFPE中PD-L1蛋白。不同的癌種有不同的閾值設(shè)定方式，有的癌種以細(xì)胞膜著色的腫瘤細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，大于等于1%定義為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性；有的癌種以著色的腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，大于等于1%或10%定義為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性。PD-L1抗體檢測(cè)試劑用于輔助鑒別可使用pembrolizumab治療的非小細(xì)胞肺癌、胃或胃食管交界處腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、尿路上皮癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者，為伴隨診斷試劑。

3.VENTANA PD-L1（SP142）

采用兔單抗SP142和OptiView DAB IHC檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)尿路上皮癌和三陰性乳腺癌患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白。有兩種不同的閾值設(shè)定方式，一種以細(xì)胞膜著色的腫瘤細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，一種以著色的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，不同癌種具有不同的閾值。PD-L1抗體檢測(cè)試劑用于輔助鑒別可使用Tecentriq治療的尿路上皮癌和三陰性乳腺癌患者，為伴隨診斷試劑。

4.VENTANA PD-L1（SP263）

采用兔單抗SP263，檢測(cè)尿路上皮癌患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白，有兩種不同的閾值設(shè)定方式，一種以細(xì)胞膜著色的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值，一種以著色的腫瘤細(xì)胞占可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的百分率設(shè)定閾值。PD-L1表達(dá)與尿道上皮癌患者服用durvalumab后應(yīng)答率增加有關(guān)，非伴隨診斷試劑。 

五、中國(guó)已批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和PD-L1抗體檢測(cè)試劑

2018年，pembrolizumab和nivolumab免疫檢查點(diǎn)抑制劑在中國(guó)獲準(zhǔn)上市。2019年，安捷倫的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx抗體檢測(cè)試劑在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，該試劑檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者FFPE中的PD-L1蛋白，用于輔助鑒別可使用pembrolizumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者，為伴隨診斷試劑。

六、PD-L1抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)相關(guān)問(wèn)題探討

（一）臨床定位

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)4個(gè)PD-L1抗體檢測(cè)試劑，其預(yù)期用途可分為兩大類(lèi)：第一類(lèi)是作為伴隨診斷試劑，輔助鑒別可使用相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者；第二類(lèi)是作為補(bǔ)充診斷試劑，預(yù)測(cè)腫瘤患者對(duì)相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物應(yīng)答的有效性。該類(lèi)試劑在我國(guó)的臨床定位，應(yīng)結(jié)合我國(guó)目前的臨床實(shí)際需求以及申報(bào)產(chǎn)品提供的相關(guān)證據(jù)予以確定。

（二）臨床評(píng)價(jià)情況

該類(lèi)試劑的臨床評(píng)價(jià)一般包括：（1）申報(bào)試劑與相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)；（2）申報(bào)試劑的臨床檢測(cè)性能，如：不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、不同資質(zhì)病理醫(yī)生對(duì)不同特征臨床樣本的閱片重復(fù)性等。

（三）境外臨床數(shù)據(jù)

根據(jù)接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，是否接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需從以下三方面加以考慮：一是法規(guī)差異；二是臨床實(shí)踐差異；三是人種差異。PD-L1抗體檢測(cè)試劑，應(yīng)包括中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，原因有兩個(gè)：一是免疫組化進(jìn)行結(jié)果判讀時(shí)，受主觀影響較大，且判讀時(shí)存在細(xì)胞染色等干擾因素，這就導(dǎo)致免疫組化方法在國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐中存在差異；二是抗體試劑的有效性與所伴隨的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效息息相關(guān)。境內(nèi)外人群PD-L1蛋白的表達(dá)量是否具有一致性，現(xiàn)有文獻(xiàn)尚未達(dá)成一致。另外，免疫治療的療效除與PD-L1蛋白的豐度有關(guān)，還受腫瘤微環(huán)境的影響，比如腫瘤突變水平、腫瘤抗原豐度以及其他協(xié)同刺激因子的影響等。境內(nèi)外人群的腫瘤微環(huán)境是否存在差異，現(xiàn)有文獻(xiàn)也尚未達(dá)成一致。

（四）審評(píng)機(jī)構(gòu)間的溝通

鑒于PD-L1抗體檢測(cè)試劑臨床有效性的判定，與其伴隨的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效有關(guān)。而伴隨藥物是否具有療效，需要由藥物審評(píng)員進(jìn)行判斷。這就需要藥審和器審之間進(jìn)行有效溝通，爭(zhēng)取藥物和試劑同步審評(píng)，同步上市。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的規(guī)范

鑒于PD-L1檢測(cè)試劑與其伴隨藥物相互依存，互相匹配。因此，建議在試劑的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明確其所伴隨的藥物，包括藥物廠家、藥物通用名稱和商品名稱等。

 七、總結(jié)

 作為臨床急需的藥物與檢測(cè)試劑，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和PD-L1抗體檢測(cè)試劑目前屬于新興的申報(bào)熱點(diǎn)。如何進(jìn)行科學(xué)審評(píng)，為臨床提供安全有效的產(chǎn)品，需要我們深入了解二者相互作用的機(jī)制，研究并借鑒境外產(chǎn)品的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)不同審評(píng)機(jī)構(gòu)之間的溝通交流。