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2月25日，為應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒肺炎疫情，按照“統(tǒng)一指揮、早期介入、隨到隨審、科學(xué)審批”的原則和確保產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的要求，國(guó)家器審中心制定了《2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（試行）》。具體內(nèi)容如下：

2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（試行）

本要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本要點(diǎn)是對(duì)2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑，試劑用于對(duì)血清、血漿、全血、咽拭子、肺泡灌洗液、痰液或其他呼吸道分泌物等樣本中的2019新型冠狀病毒抗原/抗體進(jìn)行體外定性檢測(cè)。本審評(píng)要點(diǎn)適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)的產(chǎn)品。

二、性能評(píng)估

企業(yè)應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行的所有性能評(píng)估驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1. 樣本采集和處理

（1）研究樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）針對(duì)拭子樣本，研究對(duì)采樣拭子及樣本保存液（采樣液）等的要求：對(duì)采樣拭子的材質(zhì)要求（包括對(duì)拭子頭和拭子桿的要求）、保存容器要求，保存液（采樣液等）成分、濃度、使用量的要求等。

（3）針對(duì)血液樣本，研究適用的抗凝劑。

2.最低檢測(cè)限

（1）最低檢測(cè)限的確定

抗體檢測(cè)：建議選取特定滴度的特異性抗體陽(yáng)性樣本梯度稀釋進(jìn)行最低檢測(cè)限確定，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有90%～95%陽(yáng)性檢出率的抗體水平作為最低檢測(cè)限，抗體滴度應(yīng)采用適宜的方法進(jìn)行確認(rèn)。

抗原檢測(cè)：建議對(duì)病毒進(jìn)行梯度稀釋后研究確定最低檢測(cè)限，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有90%～95%陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為最低檢測(cè)限，抗原濃度應(yīng)采用適宜的方法進(jìn)行確認(rèn)。

抗原、IgM抗體、IgG抗體應(yīng)分別選擇不同來源具有代表性的3個(gè)臨床樣本或培養(yǎng)后病毒原液進(jìn)行最低檢測(cè)限的確定。

（2）最低檢測(cè)限的驗(yàn)證

選擇具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少3個(gè)病毒株或臨床樣本（與最低檢測(cè)限確定不同樣本）在最低檢測(cè)限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到90%～95%陽(yáng)性檢出率。

采用的稀釋液應(yīng)與適用樣本類型的基質(zhì)一致，可采用陰性樣本進(jìn)行稀釋�？乖瓩z測(cè)試劑應(yīng)提供詳細(xì)的病毒滴度的確定方法，同時(shí)應(yīng)詳細(xì)描述病毒樣本的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果�？贵w檢測(cè)試劑應(yīng)提供詳細(xì)的抗體類型和滴度的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果。

3.不同區(qū)域病毒樣本包容性的驗(yàn)證

提供具有時(shí)間和區(qū)域特征性的不同來源的患者真實(shí)臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證，抗原、IgM抗體、IgG抗體檢測(cè)試劑分別研究各10個(gè)不同患者樣本，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括最低檢出限、重復(fù)性等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

4. 分析特異性

（1）交叉反應(yīng)驗(yàn)證（抗原、IgM抗體、IgG抗體檢測(cè)試劑應(yīng)分別驗(yàn)證）

①地方性人類冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；

②H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病毒，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒；

③肺炎支原體；

提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體、抗體等樣本的來源、陰陽(yáng)性、種屬/型別和濃度/滴度確認(rèn)等試驗(yàn)資料�？乖瓩z測(cè)試劑建議在病毒等的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證，如病毒濃度為105 pfu/mL或更高；

④高濃度新型冠狀病毒特異性IgG抗體與特異性IgM抗體的交叉反應(yīng)驗(yàn)證；

⑤驗(yàn)證不少于20份正常人樣本。

（2）內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾

不同樣本類型其潛在干擾物質(zhì)可能不同，應(yīng)根據(jù)具體采集的樣本類型，選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，在病毒抗原、抗體臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。

表1 推薦用于干擾試驗(yàn)的物質(zhì)

5. IgM抗體檢測(cè)試劑：對(duì)至少5份含有病原體特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞實(shí)驗(yàn)研究，方法為采用特定的化學(xué)制劑（如2－巰基乙醇或二硫蘇糖醇）處理樣本后，重新進(jìn)行檢測(cè)，IgM檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為陰性。

6.精密度

企業(yè)應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。模擬樣本并不能體現(xiàn)臨床樣本可能帶來的所有變異因素，因此精密度評(píng)價(jià)中應(yīng)同時(shí)包含若干臨床樣本。針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求。

（1）對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)對(duì)檢測(cè)時(shí)間、分析儀、操作者、地點(diǎn)、檢測(cè)輪次等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

（2）設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天或5天的檢測(cè)，具體方案可參考EP文件進(jìn)行。從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

（3）用于精密度評(píng)價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、（中或強(qiáng)）陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木�密度要求�?/p>

①陰性樣本：待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛龋�陰性檢出率應(yīng)為100%（n≥20）。

②臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的最低檢測(cè)限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

③中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）。

7.鉤狀（HOOK）效應(yīng)研究。

8.提供企業(yè)參考品驗(yàn)證資料：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

9.其他需注意問題

如使用儀器進(jìn)行結(jié)果判讀的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

10.適用的樣本類型

如產(chǎn)品適用于血清和血漿，可采用同源比對(duì)驗(yàn)證樣本的可比性。

如產(chǎn)品適用于全血，可采用該樣本類型進(jìn)行全性能評(píng)估，亦可至少進(jìn)行最低檢測(cè)限、不同區(qū)域病毒樣本的包容性和精密度研究，同時(shí)進(jìn)行同源比對(duì)試驗(yàn)。

三、注冊(cè)檢驗(yàn)

應(yīng)提供符合產(chǎn)品技術(shù)要求的、在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告。

該項(xiàng)目尚無(wú)國(guó)家參考品，應(yīng)使用企業(yè)參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，如發(fā)布應(yīng)急用國(guó)家參考品，應(yīng)采用國(guó)家參考品進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。

四、陽(yáng)性判斷值確定資料

提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及受試者樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽(yáng)性判斷值使用的樣本來源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。另外，明確不同的樣本類型是否有差異，如有差異應(yīng)分別確定。

如適用,可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說明這種方法的合理性。

五、主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗原、抗體、質(zhì)控品、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)各主要原材料均明確質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

1. 新型冠狀病毒特異的抗原、抗體

病原體特異的抗原、抗體是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗原、抗體原料時(shí)，應(yīng)注重抗原表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應(yīng)考慮抗原在其他冠狀病毒的表達(dá)情況，避免存在交叉反應(yīng)出現(xiàn)假陽(yáng)性。抗原、抗體原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。

（1）新型冠狀病毒抗體檢測(cè)試劑所用特異性抗原

首先應(yīng)詳述抗原表位及選擇依據(jù)，此外應(yīng)提交抗原來源、制備、篩選、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

主要包括以下兩種情況：

① 企業(yè)自制抗原

如為天然抗原，則應(yīng)對(duì)毒株選擇、培養(yǎng)、抗原提取、純化、鑒定等實(shí)驗(yàn)過程予以詳述。如為重組抗原，則應(yīng)提交有關(guān)特定基因選擇、序列信息，克隆構(gòu)建及轉(zhuǎn)化，抗原表達(dá)及純化、鑒定等詳細(xì)資料。

② 企業(yè)外購(gòu)抗原

應(yīng)詳述抗原的名稱，抗原生物學(xué)來源，供應(yīng)商名稱，提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗原性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。

（2）新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑所用特異性抗體

首先應(yīng)詳述抗體所針對(duì)的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應(yīng)提交抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

主要包括以下兩種情況：

① 企業(yè)自制抗體

如使用天然抗原作為免疫原，應(yīng)提供該天然抗原的來源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸或者蛋白序列信息。針對(duì)抗體的制備、鑒定等過程，應(yīng)提交詳細(xì)的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證資料。

② 企業(yè)外購(gòu)抗體

應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，供應(yīng)商名稱；提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。

2. 其他主要原輔料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原輔料，如小鼠抗人IgM/IgG單克隆抗體、酶標(biāo)抗體、膠體金、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確主要原輔料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品如適用于全血，應(yīng)介紹血細(xì)胞去除方式，并驗(yàn)證去除效果。

3.試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線

產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平�？乖瓩z測(cè)試劑陽(yáng)性質(zhì)控品可選擇滅活的病毒株或臨床陽(yáng)性樣本，亦可選擇假病毒�？贵w檢測(cè)試劑陽(yáng)性質(zhì)控品可選擇臨床陽(yáng)性樣本，陰性質(zhì)控品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來源、選擇和性能確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果（如A值）做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。

 4.企業(yè)參考品

如申報(bào)產(chǎn)品有相應(yīng)的國(guó)家參考品，則企業(yè)參考品應(yīng)參考國(guó)家參考品的項(xiàng)目設(shè)置，應(yīng)不低于國(guó)家參考品要求。若尚無(wú)國(guó)家參考品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際情況自行設(shè)定企業(yè)參考品。

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同。新型冠狀病毒抗體/抗原檢測(cè)試劑的企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下： 

（1）陽(yáng)性參考品

陽(yáng)性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同來源及特征的新型冠狀病毒感染樣本，可選擇至少各5份確認(rèn)為陽(yáng)性的臨床樣本，并設(shè)置不同滴度水平。

（2）陰性參考品

陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，應(yīng)納入正常臨床樣本、含類風(fēng)濕因子等干擾因素的樣本及其他病原體特異性抗體、抗原陽(yáng)性樣本，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠狀病毒（抗體檢測(cè)可不包括）、MERS冠狀病毒（抗體檢測(cè)可不包括）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗體/抗原陽(yáng)性樣本。

（3）檢測(cè)限參考品

可設(shè)置臨床陽(yáng)性樣本的系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢測(cè)限水平。

（4）重復(fù)性參考品

建議包括高、低兩個(gè)濃度的臨床樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為最低檢出限附近的濃度。

六、主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

2.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

3.包被/標(biāo)記工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

5.反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

6.反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。對(duì)于IgM抗體檢測(cè)試劑，如采用間接法，建議考慮高濃度特異性IgG對(duì)結(jié)果的影響，合理設(shè)置IgG去除相關(guān)樣本處理步驟，以降低特異性IgG可能造成的假陰性和假陽(yáng)性。

七、穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

1.申報(bào)試劑的穩(wěn)定性

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開瓶（開封）穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

2.適用樣本的穩(wěn)定性

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行合理的驗(yàn)證，主要是對(duì)冷藏和冷凍兩種條件下的有效期進(jìn)行驗(yàn)證。可以在合理的溫度范圍內(nèi)，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性。如樣本采集后需加入保存液（采樣液等），應(yīng)同時(shí)對(duì)處理后的樣本進(jìn)行樣本穩(wěn)定性的研究。

另外，如果采用加熱后樣本（如熱滅活）進(jìn)行檢測(cè)，則應(yīng)對(duì)加熱前后的病原體特異性IgM抗體陽(yáng)性樣本進(jìn)行加熱因素的干擾驗(yàn)證，方法為對(duì)臨界值附近的至少5份弱陽(yáng)性加熱和未加熱樣本進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，比較檢測(cè)結(jié)果的差異。

八、臨床證據(jù)

新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按要求在三家以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行（含各級(jí)疾病預(yù)防控制中心），采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與可獲得的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，從而對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行確認(rèn)。如臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件允許，推薦多家生產(chǎn)企業(yè)的試劑盒在相同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同驗(yàn)證。

1.臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的確定

進(jìn)入應(yīng)急審批的新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑，其預(yù)期用途一般為新型冠狀病毒感染的肺炎的輔助診斷，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)選擇臨床上新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及疾病進(jìn)程的判定結(jié)果作為對(duì)比方法進(jìn)行比較研究。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》等文件明確了新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。建議同時(shí)參考診斷所用核酸檢測(cè)結(jié)果，以利于抗原、抗體檢測(cè)試劑臨床性能的充分評(píng)價(jià)。

2.臨床試驗(yàn)入組人群

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例。有關(guān)“疑似病例”的定義，參照現(xiàn)行有效的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》執(zhí)行。

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種類型，包括新型冠狀病毒感染的肺炎確診病例（包括部分恢復(fù)期病例）、排除病例等。

其中確診病例應(yīng)包括不同疾病進(jìn)程的患者（如發(fā)病初期、中期、治療后期/恢復(fù)期患者等）。

此外還應(yīng)納入部分新型冠狀病毒感染的肺炎患者不同時(shí)間采集的連續(xù)樣本，包含該病例新型冠狀病毒核酸和抗原/抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性的各階段樣本。

3.臨床試驗(yàn)樣本類型

新型冠狀病毒抗體檢測(cè)試劑適用的樣本類型一般包括血清、血漿、全血，新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑適用的樣本類型一般包括咽拭子等呼吸道樣本，試劑盒樣本采集建議按照《新型冠狀病毒感染的肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)指南》進(jìn)行。

對(duì)于不同的樣本類型，如臨床前研究證實(shí)檢測(cè)性能沒有差異（如血清、血漿樣本檢測(cè)性能沒有差異），則臨床試驗(yàn)中可匯總統(tǒng)計(jì),或進(jìn)行同源樣本比對(duì)；其他情形下，不同樣本類型建議分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并分別滿足例數(shù)要求，如匯總統(tǒng)計(jì)應(yīng)有充分的依據(jù)。

4.臨床試驗(yàn)樣本量

目前研發(fā)的新型冠狀病毒抗原/抗體檢測(cè)試劑一般為定性檢測(cè)產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)過程中建議根據(jù)預(yù)設(shè)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)如臨床靈敏度、臨床特異度以及相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)采用合理的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)最低樣本量進(jìn)行估算。其中臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定應(yīng)依據(jù)該產(chǎn)品前期研究情況確定。例如，預(yù)期臨床靈敏度為85%，按照抽樣精度公式估算確診病例應(yīng)不少于200例；預(yù)期特異度可達(dá)到95%，根據(jù)臨床對(duì)此類檢測(cè)試劑的特異度要求，設(shè)定特異度目標(biāo)值90%，按照目標(biāo)值法公式估算，排除病例建議不少于300例。其中確診病例應(yīng)包含一定數(shù)量恢復(fù)期病例。申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的樣本量估算。

為了對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行更加科學(xué)和全面的評(píng)價(jià)，入組病例中不同病程階段的患者均應(yīng)有一定的例數(shù)。必要時(shí)各重要亞組的樣本量應(yīng)分別達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

5.臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析

此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟隍?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的一致性，統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算臨床靈敏度、臨床特異度及其置信區(qū)間。

針對(duì)有新型冠狀病毒感染的確診/排除結(jié)論的病例，應(yīng)以臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)照，按照如上方法評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床靈敏度和特異度。同時(shí)，針對(duì)不同病程階段的患者進(jìn)行分層分析。臨床性能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)及各亞組評(píng)價(jià)指標(biāo)均應(yīng)滿足臨床對(duì)此類檢測(cè)試劑的要求。

針對(duì)新型冠狀病毒感染的肺炎患者不同時(shí)間采集的連續(xù)樣本，應(yīng)同時(shí)對(duì)比核酸檢測(cè)結(jié)果，評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑對(duì)新型冠狀病毒感染的檢出能力和窗口期。

為評(píng)價(jià)IgG和IgM聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義，除針對(duì)IgG和IgM檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)外，還應(yīng)進(jìn)行兩項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析。

臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。

6. 臨床證據(jù)的形式要求

申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告以及臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)報(bào)告的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測(cè)病例的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、采集時(shí)間、臨床診斷背景信息、本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果及新型冠狀病毒感染的確診或排除結(jié)果等，同時(shí)請(qǐng)明確疾病確診所采用的核酸檢測(cè)結(jié)果（包括核酸檢測(cè)試劑名稱）。臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)集中每一病例編號(hào)應(yīng)能夠溯源。鑒于抗原、抗體的產(chǎn)生與病原體感染病程密切相關(guān)，建議在臨床背景信息中詳述患者發(fā)病時(shí)間、癥狀變化、疾病轉(zhuǎn)歸等（具體要求參見附表）。