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目前臨床主要依據(jù)腫瘤的雌激素受體（ERα）、孕激素受體（PR）表達(dá)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）擴(kuò)增狀態(tài)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分層管理，選擇綜合治療方案。隨著分子靶向和免疫藥物在乳腺癌臨床治療中的應(yīng)用，除了ERα、PR和HER-2外，乳腺癌相關(guān)基因1（BRCA1）/乳腺癌相關(guān)基因2（BRCA2）、PIK3CA和PD-L1等標(biāo)志物亦可作為PARP、PI3Kα和PD-L1抑制劑等臨床應(yīng)用的伴隨診斷和預(yù)后指標(biāo)。此外，基于體液標(biāo)本的液態(tài)活檢較傳統(tǒng)組織活檢具有依從性好、標(biāo)本易獲取、療效可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)。
在個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，包括組織活檢和液體活檢在內(nèi)的腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè)在輔助制定復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方案和療效監(jiān)測(cè)中尤為重要，但目前其在臨床診療應(yīng)用中還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。為規(guī)范使用腫瘤生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)結(jié)果，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)乳腺癌標(biāo)志物協(xié)作組和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組組織相關(guān)專家，綜合復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌生物標(biāo)志物檢測(cè)領(lǐng)域的指南、共識(shí)、重要文獻(xiàn)及我國(guó)臨床實(shí)踐，編寫復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)，為其在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌診治策略和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的臨床使用中提供指導(dǎo)性建議。

1、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織病理診斷的生物標(biāo)志物

1.1   ERα、PR、HER2

ERα、PR、HER-2和Ki-67狀態(tài)是判斷早期浸潤(rùn)性乳腺癌（非特殊類型）分子分型的重要指標(biāo)，根據(jù)其不同的狀態(tài)可以分為L(zhǎng)uminal型（Luminal A和Luminal B）、HER-2過表達(dá)型或基底樣型（Basal-like），基底樣型通常也被稱為三陰性（TNBC），但并不是所有的三陰性癌均為基底樣乳腺癌，需增加免疫組化標(biāo)記（特別是CK5/6和EGFR）予以進(jìn)一步證實(shí)。2001年Tanner等在首次報(bào)道了乳腺癌轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶相比，HER-2狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化�，F(xiàn)有的研究表明，與原發(fā)灶相比，部分晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的ERα、PR和HER2狀態(tài)均可能發(fā)生變化，導(dǎo)致晚期乳腺癌治療策略隨之改變。統(tǒng)計(jì)顯示，原發(fā)灶ER、PR、HER2為陽性而轉(zhuǎn)移灶為陰性乳腺癌病例的發(fā)生比例分別為12%~24%、22%~41%、3%~16%，由原發(fā)灶陰性而轉(zhuǎn)移灶陽性病例比例依次為5%~9%、7%~19%、1%~5%。由于乳腺癌腫瘤本身的異質(zhì)性，即使早期乳腺癌同一瘤體內(nèi)部腫瘤異質(zhì)性的存在，有可能在腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)克隆，從而出現(xiàn)和原發(fā)腫瘤不同的基因表達(dá)譜。且化療和內(nèi)分泌治療與ERα狀態(tài)改變可能相關(guān)，ERα狀態(tài)在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)前后不一致的患者較兩者一致的患者預(yù)后更差，尤其是ERα陽性轉(zhuǎn)陰性的患者。
專家組意見：復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌再活檢明確ERα、PR、HER2狀態(tài)，對(duì)進(jìn)一步治療至關(guān)重要。建議臨床可能的情況下對(duì)于所有晚期乳腺癌患者進(jìn)行復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶ERα、PR和HER2狀態(tài)再活檢，根據(jù)再活檢ERα、PR和HER2狀態(tài)，結(jié)合臨床及影像學(xué)特征綜合考慮選擇復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療策略。

1.2   乳腺癌來源標(biāo)志物

ERα介導(dǎo)的信號(hào)通路可導(dǎo)致HER2表達(dá)下調(diào)，ERα表達(dá)水平越高乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。PR的表達(dá)很大程度上依賴于ERα，腫瘤組織中表達(dá)PR而不表達(dá)ERα的概率不到1%，乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)ERα及PR表達(dá)均降低，且乳腺癌HR+/HER2+亞型發(fā)生轉(zhuǎn)移后更易轉(zhuǎn)變?yōu)镠R-/HER2+亞型（P=0.006）。HER2通過參與多種信號(hào)途徑調(diào)控細(xì)胞分裂、分化和血管生成，免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HER2在乳腺癌中過表達(dá)率為15%~25%，且與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。BRCA1基因突變與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與ERα陽性呈負(fù)相關(guān)，且攜帶BRCA1基因突變的乳腺癌患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上皮細(xì)胞鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)完全缺失或者部分缺失與乳腺癌高侵襲性密切相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子GATA3是誘導(dǎo)祖細(xì)胞定向分化為乳腺上皮細(xì)胞的重要因子，是用于判定乳腺癌來源的一種蛋白標(biāo)志物。研究顯示GATA3在乳腺癌術(shù)前中的表達(dá)高于術(shù)后（P<0.01），而E-cadherin在乳腺癌術(shù)前的表達(dá)低于術(shù)后（P<0.01），聯(lián)合檢測(cè)GATA3和E-cadherin對(duì)判斷癌組織是否來源于乳腺具有重要意義。nm23表達(dá)程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ERα和PR陽性患者中，nm23基因陽性表達(dá)率較高；在中國(guó)乳腺癌患者中，nm23在N0期患者中的表達(dá)顯著高于在N1-3期患者（P<0.05），因此認(rèn)為nm23可作為評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因子。
動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清蛋白標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和判斷患者預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義，目前常用于乳腺癌的血清蛋白標(biāo)志物有癌抗原153（CA-153）、癌胚抗原（CEA）和表皮生長(zhǎng)因子受體HER2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（HER2 ECD）等。CA-153在健康人群血清中的參考值為30 U/mL，其濃度上升與乳腺癌腫瘤負(fù)荷及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，如濃度>100 U/mL可預(yù)示臨床上腫瘤轉(zhuǎn)移，檢測(cè)血清CA-153能較早地發(fā)現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。而HER2 ECD的研究目前處于小樣本臨床試驗(yàn)階段。生物標(biāo)志物對(duì)確認(rèn)乳腺癌復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶來源及預(yù)后評(píng)估具有重要作用，但靈敏性或特異性不高，而多標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)更優(yōu)，如在乳腺液態(tài)活檢中CA-153特異性高達(dá)94%，而敏感性僅為57%，CEA與CA-153聯(lián)合檢測(cè)可將敏感性提高至83%。因此，采用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)并結(jié)合臨床體檢及影像學(xué)檢測(cè)手段，可更有效預(yù)測(cè)和確定乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
專家組意見：在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織中，ER、PR、HER2、BRCA1、E-cadherin、GATA3等經(jīng)典乳腺癌相關(guān)基因的表達(dá)較原發(fā)性乳腺癌表達(dá)發(fā)生顯著改變，檢測(cè)其表達(dá)有助于與第二非乳腺腫瘤及原發(fā)性乳腺腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，并結(jié)合臨床及影像學(xué)特征最終確診，進(jìn)而制定化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療方案。nm23基因與乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究報(bào)道不少，但仍需更多的前瞻性臨床研究進(jìn)一步分析。當(dāng)晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者腫瘤組織難以獲取時(shí)，液體活檢聯(lián)合檢測(cè)CA-153、CEA，HER2 ECD可有效預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

2.1   HER2/neu基因突變、PIK3CA突變/PTEN缺失

在乳腺癌中常見的基因變異類型為HER2基因擴(kuò)增，但HER2點(diǎn)突變可見于HER2基因擴(kuò)增耐藥患者或非HER2基因擴(kuò)增患者。HER2點(diǎn)突變發(fā)生率為2.0%~2.4%，可能導(dǎo)致抗HER2治療的獲得性耐藥，與曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥相關(guān)。
在HER2陽性乳腺癌中，PIK3CA突變和PTEN缺失在曲妥珠單抗耐藥中發(fā)生率占13%~31%和22%~47%。mTOR抑制劑依維莫司克服HER2耐藥的BOLERO1/3研究匯總分析顯示，PIK3CA突變或者PTEN缺失能獨(dú)立預(yù)測(cè)依維莫司的療效和不良預(yù)后。HER2與EGFR和HER3等共表達(dá)在HER2陽性乳腺癌中占10%~36%，參與抗HER2治療的原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥機(jī)制中。在TBCRC003研究中提及EGFR擴(kuò)增的HER2陽性乳腺癌患者中，表現(xiàn)出對(duì)曲妥珠單抗耐藥卻對(duì)拉帕替尼顯示出臨床療效。HER3過表達(dá)主要造成曲妥珠單抗原發(fā)耐藥，臨床上使用帕妥珠單抗顯著阻止HER2和HER3形成異源二聚體，在曲妥珠單抗基礎(chǔ)上顯示出卓越的15.7個(gè)月的總生存臨床獲益，以及總有效率顯著差異（69.3% vs 80.2%）。HeCOG研究一線接受曲妥珠單抗治療的227例晚期乳腺癌患者，EGFR擴(kuò)表達(dá)與曲妥珠單抗耐藥密切相關(guān)，而HER3高mRNA患者接受曲妥珠單抗生存預(yù)后更佳，由于樣本量有限，HER3在HER2陽性耐藥尚有爭(zhēng)議，其作為耐藥標(biāo)志物以及指導(dǎo)后續(xù)靶向治療策略有待于在大樣本臨床試驗(yàn)中得以證實(shí)。
專家組意見：HER2/neu擴(kuò)增陽性是曲妥珠單抗等靶向藥物的必要標(biāo)志物，曲妥珠單抗耐藥常見的標(biāo)志物有HER2點(diǎn)突變、旁路EGFR或IGFR擴(kuò)增、下游PI3K/AKT/mTOR通路活化等，尤其HER2/neu基因突變可能參與抗HER2治療的獲得性耐藥，明確HER2/neu突變狀態(tài)有利于下一步治療方案的選擇。PIK3CA突變和PTEN缺失可作為HER2陽性晚期乳腺癌預(yù)后不良及評(píng)估聯(lián)合依維莫司治療敏感性的標(biāo)志物，但其他耐藥標(biāo)志物與靶向聯(lián)合策略還有待大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2   ESR1 

ER存在ERα和ERβ兩種亞型，其中ERα蛋白由ESR1基因編碼。乳腺癌患者ESR1變異形式有擴(kuò)增、重排和點(diǎn)突變等，與內(nèi)分泌耐藥有關(guān)的主要變異形式是點(diǎn)突變。ESR1突變主要發(fā)生在配體結(jié)合區(qū)域（LBD），突變位點(diǎn)包括D538G、Y537X、L536Q、S463P和E380Q等，攜帶這些位點(diǎn)突變?cè)跓o雌激素激活情況仍具有較強(qiáng)的ER活化能力。未曾接受治療的原發(fā)乳腺癌患者ESR1突變率約為3%，但在晚期乳腺癌患者尤其是曾接受AI治療的患者ESR1突變比例升高（20%~50%）。ESR1突變的患者轉(zhuǎn)換芳香化酶抑制劑療效不理想，但氟維司群仍有效。ESR1突變與否不影響CDK4/6抑制劑療效，ESR1 D538G依維莫司聯(lián)合較依西美坦獲益更多，但Y537X未見依維莫司額外獲益。因此，攜帶ESR1突變 Y537X患者，推薦氟維司群或氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑，而攜帶D538G患者推薦氟維司群?jiǎn)嗡�，也可�?lián)合CDK4/6抑制劑或依維莫司。
專家組意見：內(nèi)分泌治療是激素受體陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者優(yōu)先推薦的治療手段，結(jié)合患者絕經(jīng)狀態(tài)、無病間期與治療史等因素，開展ESR1基因突變狀態(tài)分析，對(duì)優(yōu)化患者全程管理具有重要的臨床價(jià)值。ESR1突變是激素受體陽性乳腺癌繼發(fā)性耐藥的重要機(jī)制之一，也是預(yù)后不良的指標(biāo)，且攜帶ESR1突變的患者仍可能從氟維司群或聯(lián)合方案的治療中獲益。

2.3   PIK3CA

PIK3CA在HR陽性乳腺癌中的突變率高達(dá)40%，突變主要位于螺旋域（E542K和E545K）或激酶域（H1047R）。通過分析組織和血漿樣本的分子標(biāo)志物，BOLERO-2研究發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合依西美坦可克服內(nèi)分泌耐藥，但PIK3CA基因突變、FGFR擴(kuò)增尚無法預(yù)測(cè)依維莫司療效。FAKTION研究顯示AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合氟維司群克服AI耐藥，且有改善OS的趨勢(shì)。亞組分析PIK3CA突變并不影響AKT抑制劑療效。SOLAR-1研究結(jié)果證實(shí)，PI3Kα特異性抑制劑Alpelisib在PIK3CA突變晚期乳腺癌患者中，聯(lián)合氟維司群獲得顯著生存獲益，而在非PIK3CA突變?nèi)巳狠^氟維司群獲益差別不大。綜上結(jié)果顯示，PIK3CA突變是PI3Kα抑制劑的療效敏感性標(biāo)志物，但其突變與否并不影響mTOR抑制劑依維莫司或AKT抑制劑Capivasertib療效。
專家組意見：PIK3CA基因突變不能預(yù)測(cè)激素受體陽性乳腺癌mTOR抑制劑依維莫司的療效，但可作為預(yù)測(cè)激素受體陽性乳腺癌PI3Kα特異性抑制劑的敏感性標(biāo)志物�，F(xiàn)行PCR檢測(cè)方法也可覆蓋大部分PIK3CA突變形式，故建議應(yīng)采用經(jīng)認(rèn)證的試劑和平臺(tái)常規(guī)對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者開展檢測(cè)，并積極探索NGS在包含PIK3CA、ESR1、HER2等多基因聯(lián)合檢測(cè)中的規(guī)范應(yīng)用。

3、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

3.1   BRCA1/2 

具有明確遺傳傾向的乳腺癌患者約15%攜帶BRCA1/2基因胚系變異，攜帶BRCA1/2基因致病突變者，不論女性還是男性，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均大幅增加。目前NCCN、ESMO、ASBS及CSCO等指南推薦適用BRCA1/2基因檢測(cè)的人群為確診時(shí)患者年齡較小，有高風(fēng)險(xiǎn)家族史以及TNBC患者等，但年齡、乳腺癌原發(fā)灶數(shù)量及家族史的定義等仍存在較大差異。雖然攜帶BRCA1/2基因致病突變可增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性還不明確，需要進(jìn)一步前瞻性研究試驗(yàn)驗(yàn)證。除BRCA1/2外，PALB2、BRIP1、BARD1、CHEK2、RAD51C、ATM等HRR通路相關(guān)基因的胚系突變亦可引起多種腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，但這些基因檢測(cè)的臨床獲益還要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 
BRCA1/2基因編碼蛋白通過同源重組參與DNA雙鏈損傷修復(fù)，BRCA1/2基因突變?nèi)橄侔┗颊哂捎谕�源重組修復(fù)功能缺陷，可能對(duì)鉑類或聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶［poly（ADPribose）polymerase，PARP］抑制劑等致DNA損傷藥物更敏感。PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Olaparib組與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，攜帶BRCA1/2胚系致病突變的乳腺癌患者PFS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月，客觀緩解率達(dá)59.9%，顯著高于化療組。另一個(gè)PARP抑制劑Talazoparib在晚期乳腺癌中也顯示出較標(biāo)準(zhǔn)化療方案更長(zhǎng)的PFS（8.6個(gè)月 vs 5.6個(gè)月）。一項(xiàng)評(píng)價(jià)PARP抑制劑用于BRCA突變的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效的Meta發(fā)現(xiàn)，單藥PARP抑制劑較單藥化療顯著改善了PFS（HR=0.56，95%CI：0.45~0.70）和ORR（HR=0.82，95%CI：2.82~6.10），且副作用的嚴(yán)重程度和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于標(biāo)準(zhǔn)化療組。除了PARP抑制劑外，攜帶BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者對(duì)含有DNA損傷藥物（如順鉑、 卡鉑和絲裂霉素等）的化療方案更敏感，但在接受新輔助化療乳腺癌患者療效還需驗(yàn)證。
目前常用基于二代測(cè)序（NGS）平臺(tái)的全外顯子測(cè)序、SNP芯片分析、基因表達(dá)譜分析等檢測(cè)BRCA1/2等基因突變?cè)u(píng)估腫瘤同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）狀態(tài)。其中以基于雜合子丟失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因嵌入（telomeric-allelic imbalance，TAI）和大片段移位（large-scale state transitions，LST）三種DNA基因組不穩(wěn)定性測(cè)量方法發(fā)展而來的HRD評(píng)分被認(rèn)為可用于預(yù)測(cè)鉑類化療藥物、PARP抑制劑、蒽環(huán)類藥物和（或）環(huán)磷酰胺的治療反應(yīng)。但由于BRCA1/2致病突變遍布于整條基因序列，難以找到固定的突變熱點(diǎn)，且即使存在突變熱點(diǎn)，不同地域及不同種族患者差異也很大，因此在臨床檢測(cè)中建議臨床采用經(jīng)認(rèn)證的試劑、平臺(tái)和生物分析系統(tǒng)檢測(cè)分析。對(duì)于未報(bào)道的意義不明變異（VUS）的分級(jí)，建議多個(gè)專業(yè)生物信息人員進(jìn)行判斷。
專家組意見：BRCA1/2胚系突變檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌PARP抑制劑治療與遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征（HBOCS）診治具有重要價(jià)值。推薦HER2陰性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及男性乳腺癌患者常規(guī)行BRCA1/2基因檢測(cè)分析。BRCA1/2胚系突變檢測(cè)應(yīng)采用經(jīng)認(rèn)證的試劑和平臺(tái)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的VUS變異，鼓勵(lì)開展廣泛合作，建立符合倫理學(xué)規(guī)范的共享數(shù)據(jù)庫，優(yōu)化VUS再分類流程，降低中國(guó)人群VUS率；重視對(duì)攜帶BRCA1/2致病突變患者個(gè)人史、家族史等信息收集，積極探索遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)；HRR、HRD等標(biāo)志物在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的應(yīng)用價(jià)值尚需大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2    CCNE1 

ERα陽性乳腺癌中cyclinD1過表達(dá)（CCND1擴(kuò)增轉(zhuǎn)錄所致）發(fā)生率為15%，可激活CDK4和CDK6蛋白而ERα加速細(xì)胞增殖。CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）、ribociclib和abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可改善內(nèi)分泌敏感和內(nèi)分泌耐藥人群PFS和OS，且與是否絕經(jīng)無關(guān)。PALOMA-3亞組分析顯示CCNE1 mRNA水平較高組接受哌柏西利的額外獲益顯著低于CCNE1 mRNA水平較低組，校正了基線臨床病理特征后，CCNE1 mRNA仍可作為哌柏西利療效較差的標(biāo)志物。Rb和FAT1缺失與FGFR擴(kuò)增預(yù)測(cè)哌柏西利原發(fā)耐藥，但CCND1、CDK4、CDK6、RB1、CDKN2A、CCNE2、CDK2、CCND3、ESR1均未取得陽性結(jié)論，其突變狀態(tài)不影響哌柏西利療效獲益 。
專家組意見：CCNE1 mRNA是ERα陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌CDK4/6抑制劑治療非常具有應(yīng)用前景的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)程序與結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注腫瘤異質(zhì)性與臨床生物學(xué)特征的相關(guān)影響，并開展前瞻性臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證。而CCND1、CDK4、CDK6、ESR1等基因突變并不影響CDK4/6抑制劑的療效獲益。

3.3    PD-L1 

程序性細(xì)胞死亡-1受體（PD-1）是表達(dá)于免疫效應(yīng)細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，由PD-L1激活。PD-1/PD-L1通路在維持外周血T淋巴細(xì)胞耐受性和調(diào)節(jié)炎癥中起關(guān)鍵作用。PD-L1表達(dá)是主要的免疫逃逸機(jī)制之一。PD-L1在約20%的TNBC中表達(dá)，若使用樣品脫糖基化法檢測(cè)PD-L1陽性率可能更高。IMpassion130試驗(yàn)結(jié)果顯示，PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中陽性（使用VENTANA的SP142免疫組化試劑盒檢測(cè)腫瘤組織中淋巴細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，染色比例≥1%即為陽性）的TNBC患者采用Atezolizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，PFS和OS均顯著獲益；PD-L1 在CD8+ 的T細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)TILs中陽性表達(dá)，可預(yù)測(cè)臨床治療獲益；而BRCA1/2突變與否與免疫治療療效無關(guān)。2019年3月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)羅氏制藥有限公司的Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，但需PD-L1陽性。因此，建議新診斷為局部進(jìn)展的晚期不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者檢測(cè)PD-L1在TILs中的表達(dá)狀況，預(yù)測(cè)Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療是否獲益。

3.4   TILs  

TILs是一類單核免疫細(xì)胞，腫瘤標(biāo)本經(jīng)HE染色后可鏡下觀察到兩類TILs：間質(zhì)TILs和瘤內(nèi)TILs。有研究表明在HER2陽性的早期乳腺癌患者中，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)每增加10%，隨機(jī)分配到曲妥珠單抗治療組的患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率明顯減少（P=0.025）。另一項(xiàng)研究也表明接受輔助化療的TNBC中TILs分?jǐn)?shù)越高，患者預(yù)后越好；間質(zhì)TILs每增加10%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低14%（P=0.02）；瘤內(nèi)TILs每增加10%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28%（P=0.06）；多因素分析證實(shí)間質(zhì)TILs是影響無病生存期的獨(dú)立因素。在接受新輔助化療的TNBC中，低TILs組病理完全緩解率為31%，高TILs組為50%（P<0.0001），且TILs增加10%與TNBC的無病生存期（P=0.011）和總生存期（P=0.032）延長(zhǎng)相關(guān)。因此，建議評(píng)估HER2陽性早期乳腺癌患者的TILs水平，具有一定的臨床預(yù)后預(yù)測(cè)作用。

3.5   TMB  

腫瘤組織的突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）有望成為預(yù)測(cè)免疫治療效果的分子標(biāo)志物。在乳腺癌中HER-2表達(dá)陽性與TMB呈顯著相關(guān)（P=0.0065）；Ki-67表達(dá)陽性（>14%）患者的TMB高于Ki-67表達(dá)陰性（≤14%）患者（P=0.0242）；TMB低的患者較TMB高的患者無病生存期更好（P=0.002），且高TMB（>5.56）是無病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.005），可預(yù)測(cè)乳腺癌免疫治療效果。研究表明TMB與乳腺癌分子亞型相關(guān)，在Basal-like型和HER-2陽性型中高TMB的比率分別為37%和38%，明顯高于Luminal型，TMB是影響免疫亞型乳腺癌預(yù)后的重要因素。因此，推薦乳腺癌尤其是TNBC應(yīng)檢測(cè)TMB，有望為免疫治療提供更多依據(jù)，但目前檢測(cè)TMB 的方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)均未統(tǒng)一，且TMB預(yù)測(cè)免疫治療效果仍存在一定爭(zhēng)議，需要更多影響因素來評(píng)估免疫治療的效果 。
專家組意見：PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中陽性可預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌患者能否從Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療中獲益。TILs也是預(yù)測(cè)HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗敏感性和三陰性乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志物。TNBC患者檢測(cè)TMB有一定參考價(jià)值，但是目前檢測(cè)TMB的方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)均不統(tǒng)一，且TMB預(yù)測(cè)免疫治療效果還存在一定爭(zhēng)議。

4、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌疾病狀態(tài)的液態(tài)活檢生物標(biāo)志物

4.1   血清HER2 ECD（sHER2 ECD）

近年來多項(xiàng)研究證實(shí)組織HER2（tHER2）和sHER2 ECD水平無相關(guān)性。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在tHER2陽性的早期乳腺癌患者中只有16.7％ sHER2 ECD水平升高（>15 ng/mL），但tHER2陽性患者的sHER2 ECD水平明顯高于tHER2陰性患者。另一項(xiàng)納入2 318例tHER2陽性乳腺癌患者研究顯示只有12％的患者術(shù)前sHER2 ECD水平升高。一項(xiàng)包含2 862例Ⅰ~Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者的研究中，24%患者為tHER2陽性，但在tHER2陽性的患者中只有15％ sHER2 ECD水平升高。一項(xiàng)包含334例免疫組化檢測(cè)HER2陽性的乳腺癌患者研究中只有15.3% sHER2 ECD水平升高（>15 ng/mL）。綜上研究結(jié)果，sHER2 ECD檢測(cè)還不能替代腫瘤組織HER2表達(dá)檢測(cè)指導(dǎo)臨床診療。
雖然sHER2 ECD陽性不能替代tHER2組織陽性指導(dǎo)臨床診療，但一些研究發(fā)現(xiàn)sHER2 ECD水平與tHER2狀態(tài)、疾病分期和無病生存時(shí)間存在有一定關(guān)系。多因素分析表明sHER2 ECD水平升高的患者無病生存率明顯較差，而對(duì)輔助治療有效的患者sHER2 ECD水平持續(xù)降低。另外，在2016年公布的一項(xiàng)研究中，sHER2 ECD可以不依賴于tHER2狀態(tài)，獨(dú)立預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者應(yīng)用拉帕替尼（小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑）的臨床獲益，對(duì)于tHER2陽性患者，sHER2 ECD>12.5 ng/mL，可以從拉帕替尼治療中獲益，數(shù)值越高獲益越顯著；對(duì)于tHER2陰性患者，sHER2 ECD>9.6 ng/mL，可以從拉帕替尼治療中獲益，數(shù)值越高獲益越顯著。FDA建議采用經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)sHER2 ECD進(jìn)行定量檢測(cè)，如化學(xué)發(fā)光平臺(tái)的sHER2 ECD檢測(cè)（Immuno-1）等。FDA指南指出sHER2 ECD的閾值水平應(yīng)≥15ng/mL，sHER2 ECD高于閾值水平的患者，在治療或疾病進(jìn)展過程中sHER2 ECD水平的變化幅度超過20％被FDA確定為有臨床意義變化。疑似癌癥患者若發(fā)現(xiàn)sHER2 ECD水平升高，應(yīng)排除肝臟疾病、先兆子癇和慢性心力衰竭等其他病變 。此外，臨床應(yīng)用和種族不同，sHER2 ECD閾值水平可能不同。研究發(fā)現(xiàn)亞裔患者的sHER2 ECD水平顯著高于其他種族，因此確定種族人口的臨界值很重要。當(dāng)以15 ng/mL為閾值時(shí)，tHER2-患者sHER2 ECD水平與tHER2+患者沒有顯著差異，若閾值設(shè)為20 ng/mL發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著差異。類似的一項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)，以37 ng/mL為閾值時(shí)，sHER2 ECD水平與tHER2狀態(tài)相關(guān)�；�于以上研究結(jié)果，推薦采用經(jīng)認(rèn)證的試劑和平臺(tái)進(jìn)行sHER2 ECD檢測(cè)，區(qū)域臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)本地人群分布和臨床應(yīng)用設(shè)置實(shí)驗(yàn)室sHER2 ECD閾值水平。
專家組意見：推薦采用經(jīng)認(rèn)證的試劑和平臺(tái)進(jìn)行sHER2 ECD檢測(cè)，區(qū)域臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)本地人群分布和臨床應(yīng)用設(shè)置實(shí)驗(yàn)室sHER2 ECD閾值水平；檢測(cè)sHER2 ECD水平不能取代HER2 FISH和IHC檢測(cè)，但可以作為組織檢測(cè)補(bǔ)充；對(duì)于HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，定期監(jiān)測(cè)sHER2 ECD水平，有助于實(shí)時(shí)評(píng)估HER2靶向治療療效；對(duì)于HER2陰性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，還需前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證sHER2 ECD的應(yīng)用價(jià)值。

4.2    循環(huán)腫瘤DNA

中國(guó)《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2019版）》和美國(guó)2018年《ASCO/CAP乳腺癌HER2檢測(cè)指南》中推薦可獲取腫瘤組織的乳腺癌患者采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)HER2受體蛋白表達(dá)水平，用原位雜交法檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增水平。不能獲取組織的晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，ctDNA可用于治療療效的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及管理。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合低覆蓋全基因組測(cè)序和ddPCR方法檢循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中的腫瘤特異變異，可大幅提高對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，ctDNA可作為乳腺癌早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，檢測(cè)血漿游離DNA中ESR1的突變情況，有助于明確激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌對(duì)芳香酶抑制劑的耐藥機(jī)制，為下一步內(nèi)分泌治療方案或靶向藥物選擇提供參考。采用高通量測(cè)序分析ctDNA的變異情況，能較好預(yù)測(cè)接受新輔助化療三陰型乳腺癌患者的無病生存期和總生存期，在有些臨床研究中，作為預(yù)后評(píng)價(jià)因子，ctDNA檢測(cè)結(jié)果可很好預(yù)測(cè)病理完全緩解率（pCR）。
基于ctDNA的乳腺癌測(cè)序研究中，不同檢測(cè)變異譜所包含的檢測(cè)基因和基因的變異類型亦各不相同。一項(xiàng)納入254例ER陽性乳腺癌患者的ctDNA基因譜研究發(fā)現(xiàn)，TP53、ESR1和PI3KCA是最常見的基因突變類型，包含三者突變的患者占所有突變患者的78% 。在455例HER2擴(kuò)增陽性、接受新輔助化療的乳腺癌患者中，TP53和（或）PI3KCA突變66例，以這兩個(gè)基因突變動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)新輔助化療療效，較未檢出ctDNA患者，新輔助化療前檢出ctDNA的患者pCR降低（OR=0.15，95％CI：0.034~0.700，P=0.0089）。一項(xiàng)以轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為對(duì)象的研究中，血漿中TP53和PI3KCA突變率為41% 。一項(xiàng)包含1 055例乳腺癌患者的Meta分析顯示，以TP53、ESR1和PI3KCA三個(gè)基因?qū)ν砥谌橄侔ヽtDNA診斷的靈敏性和特異性分別為0.78（0.71～0.84）和0.92（0.87～0.95），ROC曲線下面積（AUC）為0.91（0.88～0.93）。以ctDNA評(píng)估466例亞洲晚期癌癥患者HER2變異特征和全景基因組的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HER2變異52例，包括單核苷酸變異（SNVs）、拷貝數(shù)變異（CNAs）和插入缺失突變（InDels），而監(jiān)測(cè)ctDNA中HER2基因的變異，為患者能否從HER2靶向治療獲益提供參考。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，分析接受芳香酶抑制劑（AIs）治療的乳腺癌患者ctDNA中ESR1的突變可為下一步的內(nèi)分泌治療選擇合適藥物提供參考。此外，ESR1甲基化可導(dǎo)致患者對(duì)依維莫司或依西美坦的治療反應(yīng)差。
專家組意見：對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或難以獲取組織的晚期乳腺癌，推薦采用數(shù)字PCR或下一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)ctDNA中基因變異情況輔助為患者的動(dòng)態(tài)管理和尋找可能的治療方案。ctDNA檢測(cè)基因譜應(yīng)至少包含TP53和PI3KCA基因的突變信息，根據(jù)臨床需要可增加HER2和ESR1突變和/或擴(kuò)增、表觀遺傳學(xué)特征如ESR1啟動(dòng)子甲基化等信息。

4.3   循環(huán)腫瘤細(xì)胞

美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）從第七版《腫瘤分期指南》即將循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）作為癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，且在TNM分期中增加cM0（i+）期。第八版指南中將CTC列為乳腺癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，晚期乳腺癌患者若外周血CTC數(shù)目≥5個(gè)/7.5 mL，或早期乳腺癌患者外周血CTC數(shù)目≥1個(gè)/7.5 mL，則提示預(yù)后不良。2019版《NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2019.V1）》指出，接受一線化療3周后，CTC數(shù)目持續(xù)升高患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短，但CTC計(jì)數(shù)還不能作為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)�！�2019 CSCO乳腺癌診療指南》指出，CTC能夠反映腫瘤組織狀況，可以替代組織樣本進(jìn)行病理診斷、疾病監(jiān)測(cè)、分子測(cè)序，以及病情動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷 。
一項(xiàng)基于294例中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的多中心、前瞻性研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CTCs數(shù)目<5個(gè)/7.5 mL的患者，發(fā)現(xiàn)其PFS和OS明顯優(yōu)于CTCs數(shù)目≥5個(gè)/7.5 mL的患者 。兩項(xiàng)分別納入1 944例和2 436例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Meta分析證實(shí)CTC對(duì)PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，CTC數(shù)目加完整的臨床病理預(yù)測(cè)模型可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌的評(píng)估效能。有研究發(fā)現(xiàn)，與單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞相比，循環(huán)腫瘤細(xì)胞簇（CTC cluster）乳腺癌患者更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差。綜合以上指南及研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為CTC可作為評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的指標(biāo)，對(duì)其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有利于對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分層管理。
除了計(jì)數(shù)外，具有不同分子特征的循環(huán)腫瘤細(xì)胞可為臨床診療提供更多參考信息。一項(xiàng)納入550例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌非轉(zhuǎn)移患者中HER2陽性CTC的患者OS和PFS更短，而乳腺癌轉(zhuǎn)移患者則無明顯差異。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌中CTC的HER2表達(dá)與原發(fā)性腫瘤的HER2表達(dá)不一致 ，曲妥珠單抗治療耐藥的患者重新評(píng)估CTC的HER2表達(dá)可能獲益，但目前尚缺乏可靠的臨床循證證據(jù)支持通過檢測(cè)CTC的HER2表達(dá)選擇靶向治療方案。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，HER2陽性的乳腺癌CTC的檢出比例更高，CTC檢測(cè)可作為療效監(jiān)測(cè)的潛在標(biāo)志物。目前，PAOLETTI等基于CTC計(jì)數(shù)及其分子特征，以及ERα、Bcl-2、HER2和Ki-67開發(fā)乳腺癌內(nèi)分泌治療評(píng)分體系：CTC-內(nèi)分泌治療指數(shù)（CTC-ETI）評(píng)分，但其臨床效能尚需進(jìn)一步評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌中，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）陽性CTC的比例增加反映患者預(yù)后良好。一項(xiàng)包含1 697例早期乳腺癌的臨床研究證實(shí)檢出CTCs的患者，手術(shù)后接受放療可獲得更長(zhǎng)的無局部復(fù)發(fā)期、無病生存期和總生存期，檢測(cè)CTC有助于評(píng)估早期乳腺癌患者接受保乳手術(shù)后放療是否獲益。一項(xiàng)分析乳腺癌患者新輔助化療前后CTC變化的研究結(jié)果顯示，治療期間CTC數(shù)目變化與治療反應(yīng)無明顯相關(guān)性。通過分析CTC的分子特征可為評(píng)估早期乳腺癌預(yù)后和治療方案的選擇提供參考，但還不足以作為乳腺癌診療依據(jù)，建議臨床結(jié)合其他證據(jù)選擇最優(yōu)的乳腺癌診療策略。
專家組意見：循環(huán)腫瘤細(xì)胞作為乳腺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和早期乳腺癌預(yù)后不良的新生標(biāo)志物，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其數(shù)目有利于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的分層管理。在組織樣本難以獲取時(shí)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的分子特征如HER2表達(dá)等可為乳腺癌臨床診療決策提供參考，但不作為診療依據(jù)。

5、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療選擇、預(yù)后判斷和療效監(jiān)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物

表觀遺傳改變?cè)谌橄侔┑难葑冞^程中發(fā)揮著重要作用，其中DNA甲基化和組蛋白修飾是表觀遺傳改變最常見的方式。研究表明，與正常組織相比，乳腺癌組織中PTEN、CXCL12、BRCA1 及CDH1基因的啟動(dòng)子高度甲基化并可抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移 。檢測(cè)90對(duì)乳腺癌/正常組織發(fā)現(xiàn)RIL、HIN-1、RASSF1A、CDH13及RARβ2等5個(gè)抑癌基因在乳腺癌組織中的CpG島高度甲基化，而在正常組織中無此現(xiàn)象。而DNA高度甲基化可導(dǎo)致部分抑癌基因沉默，是乳腺癌發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要原因之一。
組蛋白修飾是指組蛋白在相關(guān)酶作用下發(fā)生甲基化、乙�；�、磷酸化、泛素化等修飾的過程，其中以組蛋白乙�；�修飾研究居多。研究發(fā)現(xiàn)TNBC細(xì)胞中HDAC表達(dá)水平高于其他乳腺癌，且與不良預(yù)后相關(guān)。HDAC2和HDAC3在TNBC患者癌組織中亦呈高表達(dá)。組蛋白去乙�；�酶抑制劑，如TSA、SAHA可靶向調(diào)控組蛋白乙�；�及促進(jìn)組蛋白乙�；�，從而解除HDAC對(duì)細(xì)胞分化、凋亡、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤免疫等的抑制作用，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌作用，是極具潛力的抗癌藥物。研究發(fā)現(xiàn)TNBC患者具有更強(qiáng)的免疫原性。在臨床前試驗(yàn)中證實(shí)TNBC免疫治療療效與TCR免疫組庫狀態(tài)相關(guān)。監(jiān)測(cè)化療患者治療前后外周血TCR免疫組庫，發(fā)現(xiàn)治療前后TCR免疫組庫變化較大的患者療效更佳 。
非編碼核酸分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）和小非編碼RNA，游離非編碼核酸是乳腺癌診斷和療效監(jiān)測(cè)的潛在標(biāo)志物。乳腺癌中長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOTAIR和H19表達(dá)水平高于健康人群，分別與CEA和CA-153聯(lián)合檢測(cè)可提高乳腺癌的診斷效能。多個(gè)miRNA被證實(shí)可用于乳腺癌篩查及療效監(jiān)測(cè)，如miR-21、miR-155和miR-125b等。外泌體作為細(xì)胞外囊泡，包含多種組織和疾病特異的核酸或蛋白，檢測(cè)外泌體內(nèi)的標(biāo)志物可預(yù)測(cè)乳腺癌耐藥及治療效果，未來有望成為乳腺癌液態(tài)活檢的檢測(cè)指標(biāo)。近年有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤馴化血小板作為RNA生物標(biāo)志物載體，參與乳腺癌進(jìn)展和擴(kuò)散過程，可提供有關(guān)癌癥的存在、位置及分子特征等特定信息，具有作為乳腺癌非侵入性生物標(biāo)志物的潛力。
專家組意見：表觀遺傳（DNA甲基化和組蛋白修飾），T細(xì)胞受體（TCR）免疫組庫、腫瘤馴化血小板、外泌體以及非編碼核酸，未來可能作為新的液態(tài)活檢標(biāo)志物用于乳腺癌治療選擇、預(yù)后判斷以及免疫治療等。DNA甲基化和組蛋白修飾異常與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，但是未有明確的生物標(biāo)志物用于晚期乳腺癌診治。雖然有臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫組庫、游離非編碼RNA和腫瘤馴化血小板可用作為晚期乳腺癌預(yù)后及療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但尚缺乏臨床檢測(cè)規(guī)范，樣本保存和提取、檢測(cè)方法選擇以及數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法等尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

6、總結(jié)與展望

復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌目前以化療和靶向治療為主，生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)藥物敏感性、有效性以及預(yù)后等方面有重要價(jià)值。在基因突變方面，BRCA1/2、PI3KCA、HER2、ESR1等基因突變具有重要的指導(dǎo)意義。在蛋白表達(dá)方面，除了ERα、PR、HER2傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物外，BRCA1/2、PD-L1、E-cadherin、GATA3和AR等具有鑒定乳腺癌來源、指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗雄激素受體藥物價(jià)值。EGFR/HER3/HER4過表達(dá)、PIK3CA突變是抗HER2治療耐藥的重要標(biāo)志物，而CCNE1 mRNA低水平和Rb缺失及FAT1缺失是CDK4/6抑制劑哌柏西利敏耐藥的預(yù)測(cè)指標(biāo)的唯一評(píng)估標(biāo)志物。在血清標(biāo)志物方面，CA-153、CEA和HER2 ECD蛋白以及CTC是療效和預(yù)測(cè)標(biāo)志物。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌隨著靶向藥物的增加，未來需開發(fā)更多的生物標(biāo)志物及其組合，而深度靶向二代測(cè)序和ddPCR等技術(shù)檢測(cè)微量突變更加靈敏，HRD檢測(cè)將拓寬PARP抑制劑的使用范圍。隨著研究和技術(shù)不斷進(jìn)步，更多的血清蛋白、ctDNA、 miRNA和DNA甲基化修飾也正成為新一代精準(zhǔn)預(yù)測(cè)藥物敏感性和預(yù)后標(biāo)志物。