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世界首例通過(guò)基因編輯干細(xì)胞移植艾滋病和白血病患者的案例由我國(guó)科學(xué)家完成

近日，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長(zhǎng)期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文，標(biāo)志著世界首例通過(guò)基因編輯干細(xì)胞移植艾滋病和白血病患者的案例由我國(guó)科學(xué)家完成了！

鄧宏魁課題組對(duì)運(yùn)用基因編輯技術(shù)治療白血病、艾滋病等血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的臨床治療持審慎樂(lè)觀態(tài)度。未來(lái)的研究領(lǐng)域?qū)⒅�重于基因編輯效率和臨床應(yīng)用安全。

自二十世紀(jì)八十年代以來(lái)，艾滋病造成了重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。這種人類免疫缺陷病毒因變異極其迅速，難以生產(chǎn)特異性疫苗，令頂級(jí)專家也束手無(wú)策。

這一次，在抗擊艾滋病方面，中國(guó)研究人員走在了世界前列。

研究結(jié)果顯示：利用CRISPR/Cas9技術(shù)，科學(xué)家對(duì)人造血干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，基因編輯后的干細(xì)胞在動(dòng)物模型中可長(zhǎng)期穩(wěn)定重建造血系統(tǒng)，并且其產(chǎn)生的外周血細(xì)胞具有抵御艾滋和白血病的能力。

2017至2019年9月，研究組展開臨床實(shí)驗(yàn)，基因編輯后的干細(xì)胞移植后4周，患者白血病處于完全緩解狀態(tài)。研究人員又進(jìn)行了19個(gè)月的后續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)在此期間，患者的白血病一直處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)，供者型細(xì)胞完全嵌合。

研究人員給這位患者進(jìn)行過(guò)短暫的停藥測(cè)試，結(jié)果顯示，在停藥期間，CCR5基因編輯的T細(xì)胞表現(xiàn)出一定程度抵御HIV感染的能力。

這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)多年的工作已經(jīng)初步證明了基因編輯造血干細(xì)胞在臨床應(yīng)用中的可行性與安全性，勢(shì)必將促進(jìn)和推動(dòng)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。

據(jù)介紹，除了艾滋病和白血病，其他血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，如β地中海貧血等，均有希望利用以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)看到臨床治療的曙光！

研究人員發(fā)現(xiàn)新型抗胰蛋白酶抗體治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的嚴(yán)重哮喘

2019年10月3日，來(lái)自美國(guó)基因泰克公司(Genentech, Inc.)Tangsheng Yi、Robert A. Lazarus和Joseph R. Arron團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表了題為An Allosteric Anti-tryptase Antibody for the Treatment of Mast Cell-Mediated Severe Asthma的長(zhǎng)文。研究人員發(fā)現(xiàn)在二型免疫反應(yīng)低的哮喘中胰蛋白酶水平顯著上升。胰蛋白酶水平高的患者對(duì)于抗IgE治療效果較差。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款針對(duì)人β-胰蛋白酶的抑制性抗體，能將激活的四聚體胰蛋白酶解離成無(wú)活性的單體。此款抗體能夠降低人源化小鼠IgE介導(dǎo)的全身過(guò)敏反應(yīng)以及抑制蛔蟲致敏食蟹猴的氣道胰蛋白酶活性，并且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)。

為了驗(yàn)證胰蛋白酶活性水平是否與二型免疫反應(yīng)相關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)在輕度哮喘的患者中，二型免疫反應(yīng)相關(guān)的血清中的嗜酸性粒細(xì)胞和血清骨膜素水平與肺泡灌洗液中的胰蛋白酶水平呈正相關(guān)。然而在重度哮喘患者中，二者則沒(méi)有明顯相關(guān)性。肺泡灌洗液中的胰蛋白酶的水平會(huì)隨著哮喘疾病的嚴(yán)重程度增加而升高。利用全基因組測(cè)序技術(shù),研究人員還發(fā)現(xiàn)具有活性的胰蛋白酶等位基因的數(shù)量與重度哮喘患者存在相關(guān)性。進(jìn)一步的分析也發(fā)現(xiàn)，具有活性的胰蛋白酶等位基因的數(shù)量與臨床Omalizumab治療效果呈反相關(guān)。于是作者接下來(lái)致力開發(fā)出針對(duì)胰蛋白酶的抑制性抗體。研究人員用重組人單體和四聚體βI-胰蛋白酶對(duì)小鼠，大鼠和兔進(jìn)行了免疫，經(jīng)過(guò)篩選后得到了能夠抑制大于90%的βI-胰蛋白酶活性的抗體。同時(shí)通過(guò)解開抗體的晶體結(jié)構(gòu)來(lái)揭示抗體解離胰蛋白酶四聚體結(jié)構(gòu)的機(jī)制。

由于這種抗體是針對(duì)人胰蛋白酶，作者利用人肥大細(xì)胞移植的NOD.scidIL2rgnullSCF/GM-CSF/IL-3 (NSG-SGM3) 小鼠進(jìn)行有效性試驗(yàn)。移植的人肥大細(xì)胞表面表達(dá)hFcεRI、hKIT (CD117) 和胰蛋白酶。最終發(fā)現(xiàn)這種抗體能夠抑制IgE引起的全身過(guò)敏反應(yīng)。利用非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗胰蛋白酶IgG4具有較慢的系統(tǒng)清除率，半衰期約為15天�？挂鹊鞍酌窱gG4能夠顯著抑制蛔蟲吸入致敏的食蟹猴的肺部胰蛋白酶和尿組胺代謝產(chǎn)物水平。

綜上，這款抗體以其良好的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)抑制胰蛋白酶活性的作用，為臨床治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的人重度哮喘提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。

研究人員對(duì)肝硬化單細(xì)胞病理學(xué)進(jìn)行全解析

2019年10月10日，英國(guó)女王醫(yī)學(xué)研究所N. C.Henderson和P. Ramachandran研究組在Nature上發(fā)表了題為“Resolving the fibrotic niche of human livercirrhosis at single-cell level”長(zhǎng)文，對(duì)超過(guò)100,000個(gè)人類肝臟單細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組研究，在單細(xì)胞水平以及分子水平對(duì)肝硬化的病理原因進(jìn)行解析，為肝硬化治療靶點(diǎn)所需的病理方面、分子機(jī)制以及細(xì)胞層面提供了重要理論依據(jù)。

首先，研究人員將健康與肝硬化人體肝臟細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞分選并進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，構(gòu)建了人體肝臟非薄壁細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，將該單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)共享，以便對(duì)于健康人體與肝硬化肝臟細(xì)胞中基因表達(dá)差異進(jìn)行比較。

對(duì)單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果進(jìn)行聚類分析后發(fā)現(xiàn)纖維化的肝臟細(xì)胞中TREM2+CD9+標(biāo)記的巨噬細(xì)胞SAMΦ(1)和SAMΦ(2)數(shù)量增加。這些細(xì)胞既具有單核白細(xì)胞的特點(diǎn)又具有Kupffer細(xì)胞的特點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)增加的SAMΦ巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核細(xì)胞，并且在纖維化微環(huán)境中代表著終端分化的細(xì)胞狀態(tài)。通過(guò)肝臟纖維化的小鼠模型也證實(shí)了SAMΦ的存在在物種之間的保守性，在肝臟疾病進(jìn)展過(guò)程中同樣具有預(yù)纖維化的特點(diǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，Henderson研究組通過(guò)使用單細(xì)胞測(cè)序以及空間上的對(duì)于細(xì)胞位置進(jìn)行重構(gòu)，對(duì)人類肝臟纖維化微環(huán)境進(jìn)行了解析，鑒定出了具有致病性的TREM2+CD9+的巨噬細(xì)胞群體，ACKR1+PLVAP+內(nèi)皮細(xì)胞群體以及PDGFRα+的成纖維細(xì)胞。而在細(xì)胞群類的相互作用組的研究中，鑒定出了與肝臟纖維化極為相關(guān)的信號(hào)通路，為潛在的醫(yī)療制藥方面提供了可供參考的思路。該工作也進(jìn)一步證實(shí)了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)人體器官纖維化的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)進(jìn)行解碼的能力，為發(fā)現(xiàn)相關(guān)治療靶標(biāo)治療廣泛纖維化疾病的患者提供了概念框架。

我國(guó)科學(xué)家揭示非小細(xì)胞癌的最佳治療方法

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌報(bào)告總數(shù)的85％。臨床上有很大比例的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者患有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變，尤其是從不吸煙的東亞女性。在過(guò)去的幾十年中，這些患者的晚期治療已經(jīng)從經(jīng)驗(yàn)性的細(xì)胞毒性治療發(fā)展為靶向EGFR酪氨酸激酶治療方案。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)出了多代EGFR-TKI，并且大多數(shù)這些TKI已被確立為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物。但是，EGFR-TKI的持久應(yīng)答仍然是長(zhǎng)期的挑戰(zhàn)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）與其他治療藥物在不同作用機(jī)理上的生物學(xué)增效組合，包括化學(xué)療法，單克隆抗體，免疫療法和某些途徑抑制劑，已被研究作為克服耐藥性和延長(zhǎng)生存期的一線選擇。隨著這些發(fā)展，出現(xiàn)了關(guān)于多種一線治療中任意兩種治療之間的相對(duì)功效和安全性的問(wèn)題。

2019年10月7日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、呼吸系統(tǒng)疾病國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心何建行教授、梁文華教授為共同通訊作者，在讀碩士研究生趙毅為主要第一作者，在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊BMJ（IF=28）在線發(fā)表題為“Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis”的系統(tǒng)回顧和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析文章，該研究數(shù)據(jù)來(lái)自PubMed，Embase，Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中央登記冊(cè)，ClinicalTrials.gov和多個(gè)國(guó)際會(huì)議數(shù)據(jù)庫(kù)，共18項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)涉及4628例患者和12種治療方法。

該研究發(fā)現(xiàn)與其他一線治療相比，晚期EGFR突變NSCLC患者的奧西替尼和吉非替尼加培美曲塞聯(lián)合化療與最佳無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期獲益相關(guān)。導(dǎo)致第19個(gè)外顯子缺失和Leu858Arg突變的患者獲得最佳無(wú)進(jìn)展生存期的治療分別是奧西替尼和吉非替尼加培美曲塞為基礎(chǔ)的化療。

全球首個(gè)艾滋病病毒（HIV）尿液自檢試劑獲批上市

廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心與養(yǎng)生堂有限公司旗下的北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司合作研發(fā)的“人類免疫缺陷病毒1型尿液抗體檢測(cè)試劑盒（膠體金法）”已獲得國(guó)家三類醫(yī)療器械注冊(cè)證并上市銷售，成為全球首個(gè)上市的可由非專業(yè)人員自我操作并判讀的通過(guò)尿液檢測(cè)HIV感染的診斷試劑，填補(bǔ)了相關(guān)產(chǎn)品及技術(shù)空白。

艾滋病是全球重大傳染病，由人類免疫缺陷病毒（HIV，又稱艾滋病病毒）感染引起,如病毒攜帶者及早檢測(cè)和治療，其壽命同未感染人群并無(wú)明顯差異。據(jù)中國(guó)疾控中心、聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署、世界衛(wèi)生組織聯(lián)合評(píng)估，截至2018年底，我國(guó)存活艾滋病感染者約125萬(wàn)，新發(fā)感染者每年8萬(wàn)例左右。

早在2004年，我國(guó)就出臺(tái)了針對(duì)艾滋病人的“四免一關(guān)懷”政策，其中規(guī)定：所有自愿接受艾滋病咨詢和病毒檢測(cè)的人員，都可在各級(jí)疾病預(yù)防控制中心和各級(jí)衛(wèi)生行政部門指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，得到免費(fèi)咨詢和艾滋病病毒抗體初篩檢測(cè)。同時(shí)，艾滋病治療藥物也由國(guó)家免費(fèi)提供。但是即使檢測(cè)和治療都是免費(fèi)的，仍有許多人因?yàn)椤半y為情”不愿意在公開場(chǎng)所檢測(cè)。高危人群進(jìn)行主動(dòng)檢測(cè)的積極性很低，導(dǎo)致約30%的感染者沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，從而造成HIV在高危人群中繼續(xù)傳播。因而，能完全保護(hù)隱私的 HIV檢測(cè)方法顯得很必要和迫切。該產(chǎn)品的成功上市，極大地降低了艾滋病檢測(cè)的門檻，提高了高危人群主動(dòng)檢測(cè)的意愿。

HIV尿液自檢試劑的操作十分便捷——與早孕試紙相似，只需要在私密環(huán)境中（如家里）收集少量尿液，15分鐘就能獲取檢測(cè)結(jié)果。由于艾滋病病毒不能通過(guò)尿液傳播，尿液檢測(cè)與傳統(tǒng)血液檢測(cè)相比，取樣方便、無(wú)創(chuàng)，還可避免血液樣本造成潛在的二次感染�？捎蓚�(gè)人在私密和方便的環(huán)境中獨(dú)立使用（如家里），不需要借助專業(yè)的第三方進(jìn)行檢測(cè)，使其個(gè)人信息得到完全保密。尿液自檢呈現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)，可到專業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行確證檢測(cè)。據(jù)報(bào)道該檢測(cè)試劑對(duì)于未進(jìn)行抗病毒治療的感染者，自檢的靈敏度和特異性均可達(dá)到99%以上。與血液（血清）檢測(cè)對(duì)照，在1403例受試者中，尿液檢測(cè)的靈敏度為99.17%，特異性為100%，總符合率為99.79%；與專業(yè)人員相比，在1078例受試者中，尿液自檢的靈敏度為99.16%，特異性為100%，總符合率為99.91%。

廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心成立于2005年，為科技部國(guó)際科技合作基地。該中心已研制成功70多個(gè)創(chuàng)新診斷試劑盒，其中戊型肝炎系列診斷試劑和艾滋病毒系列診斷試劑達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先和國(guó)際先進(jìn)水平。該中心艾滋系列診斷試劑的研發(fā)先后獲得國(guó)家攻關(guān)計(jì)劃、863計(jì)劃、傳染病重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。