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近年來，免疫治療與靶向治療的研究開展的如火如荼，但小細胞肺癌一直以來都是發(fā)展的盲區(qū)。小細胞肺癌令不少人聞風喪膽，雖然僅占肺癌15%，但是難以治愈，5年生存率僅為5%-10%。

小細胞肺癌往往在疾病發(fā)現(xiàn)時即發(fā)生了遠處轉移，而失去手術或根治的機會，此時化療就成了標準療法。除了傳統(tǒng)化療外，沒有可供選擇的靶向藥，可供選擇的免疫治療也非常有限。

但是，就在近期JTO雜志報道了一個免疫（德瓦魯單抗）+靶向（奧拉帕尼）治療復發(fā)性小細胞肺癌的試驗數據，讓我們看到了PD-L1單抗與PARP抑制劑聯(lián)合治療的曙光。

PARP抑制劑聯(lián)合PD-L1單抗治療小細胞肺癌取得臨床獲益

一項登記號為NCT02484404的II期臨床試驗，展開了PARP抑制劑+PD-L1單抗治療SCLC。本研究一共納入了20例復發(fā)性的小細胞肺癌患者，中位年齡為64歲（按年齡由小到大排序時，位于中間的年齡即為年齡中位數），60%的患者屬于鉑類耐藥/難治性疾病。入組后接受德瓦魯單抗（PD-L1單抗）+ 奧拉帕尼（PARP抑制劑）治療。

研究數據顯示，在19例可評估的患者中，2例（10.5%）達到完全緩解，包括一個肺腺癌EGFR突變轉化為小細胞肺癌的患者；4例（21.1%）患者觀察到臨床獲益，他們均被證實為疾病緩解或長期穩(wěn)定（≥8個月）。直至試驗數據截止，仍有兩位患者的病情長期穩(wěn)定。

在這個II期試驗中，我們看到了小細胞肺癌患者的完全緩解達到了10.5%、臨床獲益達到了21.1%。也就是說，超過五分之一的患者的疾病得到緩解或者長期穩(wěn)定。更有甚者，在試驗數據截止時仍有2位患者病情處于長期穩(wěn)定狀態(tài)。

當然，不良反應也不容小覷。該研究顯示，最常見的治療相關不良事件為貧血（80%）、淋巴細胞減少（60%）和白細胞減少（50%）。與其他免疫治療腫瘤的常見不良反應大致相同。

PARP抑制劑、PD-L1單抗為什么能夠達到強強聯(lián)合的效果？

目前市面上已有多種PARP抑制劑如奧拉帕利、尼拉帕尼、盧卡帕尼等，這三種PARP抑制劑都由FDA獲批用于維持治療有卵巢癌患者，恰好PARP抑制劑能夠抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細胞的修復，給腫瘤細胞帶來致命一擊以達到抗腫瘤目的。

PD-L1在多種實體瘤中持續(xù)表達，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌以及卵巢癌等。通過PD-L1與T細胞表面PD-1結合，就如同給T細胞使用了障眼法，對腫瘤細胞視而不見，使其逃避了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及殺傷，繼續(xù)逍遙法外。而PD-L1單抗則是揭開了腫瘤細胞“欺騙”T細胞、逃避T細胞識別的面紗，幫助恢復T細胞對腫瘤細胞識別和殺傷。目前市面上常見的四種免疫抑制劑，分別是德瓦魯單抗、阿特朱單抗、納武單抗，派姆單抗。然而目前獲FDA批準小細胞肺癌的PD-L1單抗阿特珠單抗（一線治療）。

這二者看起來似乎不搭界，但是為什么二者聯(lián)合使用能夠擦出神奇的火花呢？是否有新的抗腫瘤機制呢？

PARP抑制劑是否能夠作為維持治療協(xié)助PD-L1發(fā)揮療效？

值得單獨提出的是，實驗相關研究包括強制性的治療前和治療中活檢，對CD8+T細胞進行免疫表型的分層分析發(fā)現(xiàn)，64%表現(xiàn)為免疫豁免型，21%和14%表現(xiàn)為免疫炎癥型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎癥型的患者中都觀察到了腫瘤緩解。

當然，這三個名詞對很多人來說是陌生的。免疫沙漠是指僅有少量或者沒有免疫細胞（CD8+T細胞）出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1抑制劑對這個表型沒有作用。免疫豁免是指腫瘤細胞周圍有大量免疫細胞（CD8+T細胞）存在，但不能滲透到腫瘤細胞內核，這時候就很難發(fā)揮抗腫瘤效應。而免疫炎癥是指腫瘤細胞內部、基質、周圍環(huán)境均有大量的免疫細胞（CD8+T細胞）浸潤，處于激活或半激活狀態(tài)，容易在該免疫表型中發(fā)揮抗腫瘤效應。

從上文可以看出，免疫療法治療小細胞肺癌可以得到一定的解釋，那PARP抑制劑在小細胞肺癌中的作用呢？

就拿卵巢癌來說，這是一個不斷治療、反復復發(fā)的過程。然而PARP抑制劑作為維持治療的出現(xiàn)，通過抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細胞的修復，延緩了攜帶卵巢癌患者復發(fā)的進程，有效的延長患者的生存時間。

那么，我們是否可以認為，PARA抑制劑在小細胞肺癌的治療中能夠像治療卵巢癌一樣，作為維持治療取得療效。

然而，PARP抑制劑主要是通過抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細胞的修復達到抗腫瘤的目的。但是本研究呈現(xiàn)的材料缺乏類似BRCA突變的基因及相關的酶類，那么PARP抑制劑是如何產生作用的呢？

到底是存在我們尚未發(fā)現(xiàn)的基因能夠使腫瘤細胞的DNA損傷修復功能受限，還是存在相關的酶類，還是兩種藥物之間的相互作用引起，抑或是其他？然而，就目前的機制，我們暫時不能明確解答為什么PARP+PD-L1能夠強強聯(lián)手發(fā)揮療效，期待接下來有循證醫(yī)學能夠證明二者的療效。

就目前形勢來看，免疫檢查點阻斷對小細胞肺癌（SCLC）的療效似乎有限，我們該如何提高療效�？偟膩砜�，雖然免疫+靶向的聯(lián)合治療方案有效率的提高不是那么明顯，樣本量也不夠多，但對于缺少治療方案的鉑耐藥/難治性小細胞肺癌，除了免疫治療外，這也是一種潛在的選擇。期待接下來的試驗數據及其他研究能夠為小細胞肺癌患者指引方向！