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由于概念火熱，現(xiàn)在很多療法都稱自己為免疫療法或者生物療法。其中靠譜的少，不靠譜的極多。目前對乳腺癌患者而言，真正值得關(guān)注的免疫療法主要有下面幾種，因?yàn)檫@三類免疫療法都已經(jīng)各自在乳腺癌中顯示了一定的臨床療效：

1. 抗體靶向藥物

在乳腺癌里，主要就是針對HER2 陽性亞型的大分子靶向藥物，比如赫賽汀等。這些藥物雖然叫靶向藥物，但是起效的原理卻和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，準(zhǔn)確地說，應(yīng)該叫靶向免疫藥物。赫賽汀是針對癌細(xì)胞表面HER2 蛋白的抗體，能夠緊密地結(jié)合癌細(xì)胞上。由于一個(gè)癌細(xì)胞表面有無數(shù)的HER2 蛋白，因此會(huì)結(jié)合很多的赫賽汀。從遠(yuǎn)處看，赫賽汀就像一層衣服一樣，蓋在了癌細(xì)胞上。

正常細(xì)胞表面是不會(huì)出現(xiàn)這么多抗體的，所以這種“穿衣服”的細(xì)胞顯然很不正常。當(dāng)免疫細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）經(jīng)過的時(shí)候，很快就能識別這種穿著奇怪的細(xì)胞，并且干掉它。通過特異的抗體識別，來誘導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷特定的癌細(xì)胞，這個(gè)現(xiàn)象為“抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用”（antibodydependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC）。除了治療乳腺癌的赫賽汀，還有治療淋巴瘤的利妥昔單抗（美羅華），以及最近剛在歐美上市的治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥daratumumab，等等。

2.PD-1/PD-L1 抑制劑

現(xiàn)在大家說“免疫療法”，一般就是指的這類藥物。它們也被稱為“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑”�！懊庖邫z驗(yàn)點(diǎn)”不太好理解，大家可以簡單地理解成一個(gè)免疫反應(yīng)的關(guān)卡，免疫檢驗(yàn)點(diǎn)是人體自然存在的控制免疫反應(yīng)的重要臨界點(diǎn)，同時(shí)有很多激活和抑制的力量在這里進(jìn)行較量，如果最終激活力量占了上風(fēng)，免疫系統(tǒng)就被激活，開始清除細(xì)胞或病原體；如果抑制力量占了上風(fēng)，免疫反應(yīng)就不會(huì)被激發(fā)。

為什么免疫系統(tǒng)要設(shè)立免疫檢驗(yàn)點(diǎn)呢？因?yàn)榉彩露夹枰�“陰陽平衡”�?/p>

生物體的所有系統(tǒng)都是一個(gè)通過復(fù)雜正反饋和負(fù)反饋形成的平衡。正是由于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的存在，才保證了免疫系統(tǒng)處在理想狀態(tài)。如果免疫系統(tǒng)太弱，則容易被感染，容易出現(xiàn)癌細(xì)胞，但過猶不及，如果免疫系統(tǒng)被過度激活，就會(huì)開始攻擊自身正常細(xì)胞，產(chǎn)生災(zāi)難性后果。比如紅斑狼瘡，就是免疫系統(tǒng)被過度激活的產(chǎn)物。

PD-1/PD-L1 是一條重要的免疫細(xì)胞的信號通路，因此深受癌細(xì)胞的喜愛。癌細(xì)胞顯然不愿意被清除，因此想盡各種手段來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，其中一個(gè)常用辦法就是激活PD-1/PD-L1 信號通路。當(dāng)PD-1/PD-L1 信號被激活后，免疫系統(tǒng)就收到信號。這種調(diào)控PD-1/PD-L1 的能力很多正常細(xì)胞都有，并不是癌細(xì)胞特有的功能。

PD-1/PD-L1 抑制劑，比如著名的O 藥（Opdivo，歐狄沃）、K 藥（Keytruda，可瑞達(dá)），作用就是解除PD-1/PD-L1對免疫系統(tǒng)的抑制。所謂負(fù)負(fù)得正，通過抑制一個(gè)抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制，O 藥和K 藥這類藥物就能重新激活免疫系統(tǒng)，從而對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

乳腺癌也是試驗(yàn)的一個(gè)熱點(diǎn)。在各種乳腺癌亞型中，三陰性是目前治療效果最差、最需要新藥的。因此免疫療法最大的試驗(yàn)田就是在這類患者中。幾乎所有的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑都在三陰性乳腺癌中進(jìn)行過，或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

那這類免疫療法在乳腺癌中的效果如何呢？一句話概況：有效果，但單藥只是差強(qiáng)人意。比如默沙東的PD-1 抑制劑K 藥，曾經(jīng)進(jìn)行過代號為KEYNOTE-086 的一個(gè)二期臨床試驗(yàn)，專門測試它在三陰乳腺癌中的效果。如果用于初治患者的一線治療，整體緩解率（腫瘤明顯縮小患者比例）為23％，其中完全緩解率（腫瘤檢測不到的患者比例）為4％。這看著還可以。但問題是，如果用于接受過多線化療的患者，效果就很差了，整體緩解率僅為4.7％，完全緩解率為0.6％。

無獨(dú)有偶，在另一個(gè)免疫藥物，羅氏的PD-L1 抑制劑Atezolizumab（阿特珠單抗，商品名：Tecentriq），在臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)了類似的情況。當(dāng)用于初診患者（PD-L1 陽性）的時(shí)候，整體緩解率為26％，但用于接受過多線治療患者時(shí)，整體緩解率低于10%。這些數(shù)據(jù)再次提醒了一點(diǎn)，那就是好藥留到最后用不一定是最好的選擇。從數(shù)據(jù)來看，無論靶向藥，還是免疫藥，似乎都是如此。理論上講，由于免疫藥物起效需要健康的免疫系統(tǒng)，因此趁患者治療期短，身體狀態(tài)好，尤其是免疫系統(tǒng)狀態(tài)好點(diǎn)兒的時(shí)候，早一點(diǎn)開始使用，或許能達(dá)到更好的療效。

單藥效果不理想，咋辦呢？聯(lián)合用藥！

這是最新的一大趨勢。很多數(shù)據(jù)都顯示，當(dāng)免疫療法結(jié)合化療或放療，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增加效果。比如，在K 藥聯(lián)合化療藥艾日布林的早期研究中，整體緩解率為33.3%，這里面有初治患者，也有經(jīng)過很多線治療的患者。從這個(gè)數(shù)據(jù)看，確實(shí)比單藥更好。未來的重點(diǎn)，一方面是尋求更好的組合療法，另一方面是找到能預(yù)測對單藥響應(yīng)患者的標(biāo)記物。畢竟，能不用化療就實(shí)現(xiàn)緩解是最好不過的了。

3. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltratinglymphocyte, TIL）療法

TIL 療法的原理并不復(fù)雜，基本就三步：

1. 取出患者的腫瘤組織，從中提取免疫細(xì)胞，主要是T 細(xì)胞。

2. 在體外篩選能識別癌細(xì)胞的T 細(xì)胞，并且大量擴(kuò)增到幾百億甚至上千億個(gè)細(xì)胞。

3. 把擴(kuò)增好的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，讓它們?nèi)ズ桶┘?xì)胞PK。

說起來簡單，但這是一個(gè)技術(shù)性要求很高的工作，尤其是第一步和第二步，全球沒有幾個(gè)地方能順利完成。美國國家癌癥研究所（NCI）的史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）博士是這種技術(shù)的先行者和領(lǐng)軍人物。

為什么要從患者腫瘤組織里面提取免疫細(xì)胞？血液里面不是到處都是免疫細(xì)胞嗎？

因?yàn)椴煌�地方的免疫�?xì)胞，識別腫瘤的能力迥異。身體內(nèi)免疫細(xì)胞是有明確分工，有的識別病毒，有的識別細(xì)菌，有的識別腫瘤。血液里面分離的免疫細(xì)胞，絕大多數(shù)都是針對細(xì)菌、病毒這些壞蛋的，能識別腫瘤細(xì)胞的比例極低，不到0.5%。而腫瘤組織里分離出的免疫細(xì)胞，據(jù)估計(jì)有60% 以上能識別腫瘤。

這項(xiàng)技術(shù)并不新，從20 世紀(jì)80 年代就已經(jīng)用在患者身上，主要治療黑色素瘤，有效率達(dá)到50% 以上，一些晚期患者能被“臨床治愈”。乳腺癌里也有成功的例子，比如2018 年頂尖的《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上就發(fā)表了一個(gè)案例�，F(xiàn)年52 歲的工程師朱迪·珀金斯 (Judy Perkins)，2003 年曾因乳腺癌做過乳房切除手術(shù)，后來2015年又復(fù)發(fā)了，并且轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到了肝臟。朱迪選擇參與TIL 臨床試驗(yàn)。通過復(fù)雜的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)試驗(yàn)，科學(xué)家找到并提取出了患者體內(nèi)針對癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，并且對這些免疫細(xì)胞進(jìn)行了大量擴(kuò)增。為了增加療效，科學(xué)家加入了另外兩個(gè)能增加抗癌免疫力的藥物：白介素2（IL2）和PD-1 抑制劑Keytruda。果奇跡發(fā)生了！朱迪體內(nèi)的癌細(xì)胞被完全消除，截至論文發(fā)表，效果已經(jīng)維持了近兩年！

TIL 療法，給一些絕望的晚期患者帶來了新希望，但它很長時(shí)間都處在試驗(yàn)階段，一直沒有辦法推廣。除了技術(shù)難度很大，還有個(gè)問題就是TIL 療法有效率比較低。這種治療方法并不適用于多數(shù)患者。除了黑色素瘤等少見的腫瘤類型，TIL 療法在參與試驗(yàn)的人里面只有15%左右的有效率，該療法是個(gè)性療法，操作復(fù)雜，價(jià)格很昂貴，因此實(shí)在很難上市推廣。

未來，我們希望能找到預(yù)測TIL 療法效果的生物標(biāo)記物，同時(shí)也需要大力嘗試組合療法，來提高它起效的比例。總之，各種免疫療法都在快速推進(jìn)，也慢慢開始給以前治療效果不太好的乳腺癌患者帶來新的希望。大家有理由保持樂觀，保持希望，因?yàn)橛肋h(yuǎn)不知道下一次突破什么時(shí)候就來了！