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最近大家都在談免疫藥物，其實(shí)靶向藥物也取得了很大的進(jìn)步，預(yù)計(jì)到2022年，全球銷售額最高的前6名抗腫瘤藥中，3個(gè)是免疫藥，3個(gè)是靶向藥物，平分天下。

其中最熱門的靶向藥之一，就是CDK4/6抑制劑。

顧名思義，CDK4/6抑制劑是針對(duì)CDK4和CDK6兩個(gè)蛋白的靶向藥物。

CDK4/6是對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)非常重要的基因，控制著“細(xì)胞周期”�！凹�(xì)胞周期”是指細(xì)胞完成分裂，包括DNA復(fù)制的整個(gè)過程。對(duì)于癌細(xì)胞來說，經(jīng)過一個(gè)細(xì)胞周期，一個(gè)壞細(xì)胞就變成了倆壞細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，很多癌細(xì)胞非常依賴CDK4/6，就像汽車跑需要發(fā)動(dòng)機(jī)一樣。如果沒有這倆蛋白，這些癌細(xì)胞無法正常生長(zhǎng)，甚至可能會(huì)死亡，因此開發(fā)針對(duì)它們的靶向藥物成為很多藥廠的重點(diǎn)項(xiàng)目。

有些公司成功了！

目前已經(jīng)有三個(gè)這類藥物上市，Palbociclib（哌柏西利，商品名：愛博新）已經(jīng)率先在中國(guó)上市，而另外兩個(gè)Ribociclib和Abemaciclib也在歐美上市了。

從生物學(xué)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，這類藥物最終有機(jī)會(huì)幫助多種腫瘤患者。但目前在臨床上數(shù)據(jù)最多，前景最明朗的，還是針對(duì)乳腺癌，準(zhǔn)確來說，是激素受體陽性而HER2陰性（HR+HER2-）的乳腺癌。

這類乳腺癌是最常見的一種，占了所有乳腺癌的70%以上。在這些患者中，CDK4/6抑制劑輔助內(nèi)分泌治療，展現(xiàn)了比以往更好的療效。

為啥CDK4/6抑制劑在HR+乳腺癌里效果好呢？

這背后的生物學(xué)有點(diǎn)復(fù)雜，咱們?cè)囋囖垡幌隆?/span>

剛才說了，在癌細(xì)胞中，CDK4/6就像發(fā)動(dòng)機(jī)，推動(dòng)著細(xì)胞生長(zhǎng)。但車要跑起來，光有發(fā)動(dòng)機(jī)不行，還得有汽油。

如果CDK4/6是發(fā)動(dòng)機(jī)，那細(xì)胞內(nèi)的汽油是啥？是一類叫Cyclin的蛋白，其中最重要的是CyclinD。在CyclinD蛋白水平很低的時(shí)候，CDK4/6蛋白沒啥活性，癌細(xì)胞也不會(huì)快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白結(jié)合了CyclinD蛋白，就像發(fā)動(dòng)機(jī)有了油，被真正啟動(dòng)，從而推動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

這和HR+乳腺癌有啥關(guān)系呢？

因?yàn)镠R+乳腺癌特別依賴CDK4/6這個(gè)發(fā)動(dòng)機(jī)！

上一篇文章講過，內(nèi)分泌療法對(duì)HR+乳腺癌效果比較好，其中重要機(jī)理之一就是內(nèi)分泌療法能降低CyclinD的表達(dá)，從而調(diào)低CDK4/6活性！

如果有靶向藥物直接抑制CDK4/6，就能配合內(nèi)分泌療法，形成上下夾擊之勢(shì)（內(nèi)分泌療法控制CyclinD，而靶向藥物控制CDK4/6），進(jìn)一步阻斷這個(gè)信號(hào)，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)。

畫個(gè)圖就清楚一些了。

這個(gè)理論已經(jīng)被臨床試驗(yàn)所證實(shí)了。

比如，在用于一線治療的時(shí)候，和安慰劑相比，哌柏西利配合內(nèi)分泌藥物來曲唑，把患者的無進(jìn)展生存期從14.5個(gè)月提高到了24.8個(gè)月，整整增加了10個(gè)月以上。

同時(shí)，哌柏西利+來曲唑的有效率也更高，疾病控制率超過84%，其中約有55%的患者腫瘤顯著縮小。相比而言，對(duì)照組的疾病控制率是71%，腫瘤縮小比例是44%。

另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，是通過分析，研究者發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑對(duì)這類乳腺癌是廣泛有效的。

無論患者身體狀況如何，無論年齡如何，無論以前是否接受過化療，在使用來曲唑治療的時(shí)候加入哌柏西利都能有所幫助。

CDK4/6抑制劑用于二線治療也有效果。

雖然HR+乳腺癌患者對(duì)一線內(nèi)分泌治療響應(yīng)不錯(cuò)，但一段時(shí)間以后可能出現(xiàn)耐藥。這些耐藥的癌細(xì)胞經(jīng)常是因?yàn)檎业搅藙e的途徑，包括新的基因突變，來繞過藥物的抑制作用。

這時(shí)候就需要換二線治療了。

最常用的二線治療藥物之一是氟維司群，一種作用機(jī)理相對(duì)特別的內(nèi)分泌藥物。一部分患者會(huì)響應(yīng)這個(gè)藥物，但整體效果依然不夠理想，患者中位無進(jìn)展生存期通常不到4個(gè)月。

咋辦呢？

研究發(fā)現(xiàn)，很多耐藥的乳腺癌細(xì)胞依然依賴CDK4/6！于是很自然的，科學(xué)家開始嘗試把CDK4/6抑制劑加入二線治療。

確實(shí)有進(jìn)步。

在三期大型雙盲臨床試驗(yàn)中，和對(duì)照組（安慰劑+氟維司群）相比，哌柏西利+氟維司群把患者的無進(jìn)展生存期從3.8個(gè)月提高到了9.2個(gè)月，翻了超過一倍。

疾病控制率哌柏西利+氟維司群是34%，對(duì)照組是19%。

當(dāng)然，這數(shù)據(jù)看起來沒有一線治療的時(shí)候漂亮，因?yàn)槲覀儗?duì)付的是已經(jīng)對(duì)很多藥物耐藥的患者。這時(shí)的癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化，非常難搞。

和一線治療情況類似，這種情況下哌柏西利依然是廣泛有效的。無論患者年齡如何，無論癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到哪里，無論以前是否接受過化療，無論以前使用過多少藥物，在使用氟維司群的時(shí)候加入哌柏西利都能有所幫助。

所以，無論是用于一線還是二線治療， CDK4/6抑制劑的價(jià)值都被大規(guī)模臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證，毫無疑問會(huì)改變HR+乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

當(dāng)然，CDK4/6抑制劑也是有副作用的。比如可能降低白細(xì)胞數(shù)量，還有可能出現(xiàn)乏力，腹瀉等。但這些副作用通常并不特別嚴(yán)重，而且是可逆的。發(fā)現(xiàn)問題后，及時(shí)減少藥物劑量或暫時(shí)停藥，就可以恢復(fù)正常。

任何抗癌治療都是風(fēng)險(xiǎn)和受益的平衡。目前數(shù)據(jù)顯示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑，是利大于弊的。

哌柏西利聯(lián)合來曲唑 VS安慰劑聯(lián)合來曲唑

但CDK4/6抑制劑的未來舞臺(tái)可不只是乳腺癌。

從生物學(xué)上講，很多其它癌細(xì)胞的生長(zhǎng)也都離不開CDK4/6。目前很多臨床試驗(yàn)正在測(cè)試CDK4/6抑制劑在其它腫瘤類型里的效果。有些已經(jīng)開始看到積極結(jié)果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因擴(kuò)增亞型），套細(xì)胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亞型），非小細(xì)胞肺癌（尤其是KRAS突變亞型）等。

目前的難點(diǎn)，在于藥物對(duì)不同患者的效果差異特別大。比如，在脂肪肉瘤試驗(yàn)中，多數(shù)患者并不響應(yīng)，但有一位患者的腫瘤卻完全消失了！

下一步的研究重點(diǎn)，就是如何尋找生物標(biāo)記物，來預(yù)測(cè)靶向藥對(duì)哪些患者效果最好。

新藥層出不窮，一定會(huì)有越來越多癌癥被變成慢性病。

致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

1.Palbociclib and Letrozole in AdvancedBreast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936

2.Palbociclib in Hormone-Receptor–PositiveAdvanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373:209-219. 

3.Progression-Free Survival Among PatientsWith Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4Inhibitor Palbociclib. AMA Oncol. 2016;2(7):937-940.