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我們每天需要攝入多少鐵？根據(jù)中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量（DRIs），成年男性的推薦值為8毫克、絕經(jīng)前的女性為18毫克。而為了安全起見，成人每日的最高攝入量為45毫克。但事實上，僅僅是一份早餐麥片，就有可能達到每日的最高攝入量，鐵攝入量超標已屢見不鮮。而過量的鐵對健康的負面影響，可能遠超我們的想象。

在過去幾十年間，一系列試驗發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鐵元素含量超標可能與很多疾病相關(guān)，包括癌癥、心臟病、糖尿病與神經(jīng)退行性疾病。Christina Ellervik是波士頓兒童醫(yī)院的研究人員，主要研究鐵與糖尿病的關(guān)系。她說：“現(xiàn)在我們對鐵元素的看法與40年前對膽固醇的差不多�！�

亦正亦邪的鐵

細胞層面的能量代謝依賴于電子從勢能高的區(qū)域流向勢能低的區(qū)域，正如水從高山流向大海。細胞可以調(diào)控電子流動的方向，并且可以利用電子在流動中釋放的能量。這個過程和水電壩其實原理一致。

這些電子流向的“大�！笔茄鯕猓瑢τ诘厍蛏洗蠖鄶�(shù)生命體，鐵便是電子流動需要的“河流”。氧氣是結(jié)合電子的一個完美目標。而負責運輸電子的蛋白中心是鐵元素，它在將電子運送到氧氣的過程中發(fā)揮重要作用。

所以，鐵與氧氣對生命都很重要。然而，細胞內(nèi)這一反應過程也可能帶來負面的結(jié)果。

血紅蛋白的結(jié)構(gòu)，核心區(qū)域含有鐵離子。圖片來源：Difference Between

細胞中正常的能量代謝會產(chǎn)生低濃度的有毒副產(chǎn)物。其中一種是氧氣的衍生物——超氧化物。幸運的是，細胞中有幾種酶幾乎可以瞬間將其清除。這些酶將超氧化物轉(zhuǎn)化為過氧化氫，緊接著過氧化氫會在胞內(nèi)被分解為氧氣與水。

但是，如果超氧化物或過氧化氫在這一過程中碰巧遇見了鐵，將會引起一系列生化反應，最后產(chǎn)生活性很強的羥自由基。自由基對生物分子有嚴重破壞性，Barry Halliwell與John Gutteridge撰寫的一本書詮釋了鐵在生物化學中的作用，書中寫道，“羥自由基的反應活性很強，一旦在生命體系中形成，就會立即與它們可以接觸到的一切生物分子反應，產(chǎn)生活性各異的新的自由基�！�

氧氣與鐵在能量的生成過程中至關(guān)重要，但它們聯(lián)合起來，卻可以破壞細胞內(nèi)的精巧秩序。正如神經(jīng)科學家J.R. Connor所說：“生命存在于鐵過量與缺鐵這兩種狀態(tài)之間很窄的緩沖區(qū)。”

過量的鐵提高心血管疾病

直到20世紀末，人體內(nèi)鐵的代謝仍是個謎。科學家只知道兩種人體自然排鐵的形式：出血與正常的表皮和胃腸道細胞脫落。但是這兩種方式每天只流失幾毫克的鐵，這說明我們的身體可以嚴格調(diào)控膳食中鐵的攝入量。2000年，科學家發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)節(jié)鐵的蛋白——鐵調(diào)素。當體內(nèi)有足量的鐵時，肝細胞會向血液中分泌鐵調(diào)素，減少胃腸道細胞對鐵的吸收，并且使體內(nèi)其他細胞將鐵以鐵蛋白的形式儲存起來；當鐵含量偏低時，血液中鐵調(diào)素濃度降低，腸細胞重新開始吸收鐵。因此鐵調(diào)素也被認為是調(diào)控體內(nèi)鐵平衡的主要物質(zhì)。

但是如果鐵調(diào)素可以如此完美地調(diào)控體內(nèi)的鐵元素，一個人還有可能鐵攝入過量嗎？

1996年，幾位科學家發(fā)現(xiàn)了與遺傳性血色病有關(guān)的基因，他們稱其為HFE。血色病是由于機體攝入過量鐵元素導致的。后續(xù)的工作發(fā)現(xiàn)HFE基因的產(chǎn)物有助于調(diào)節(jié)鐵調(diào)素，HFE基因突變會導致鐵調(diào)素系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷。

遺傳性血色病的特征。圖片來源：Clinical Photography/SCIENCE PHOTO LIBRARY

這表明一些人確實可能攝入過量的鐵。但是這類突變是普遍存在的嗎？

答案可能有些出人意料：事實確實如此。美國大約有二百分之一的人患有遺傳性血色病。因為人的染色體都是成對存在，所以 HFE基因在人體內(nèi)有兩份拷貝，這部分血色病患者往往一對HFE基因都有缺陷，臨床上他們體內(nèi)的鐵元素過量。在美國，超過800萬人可能無法正常調(diào)控鐵的吸收與代謝。

如果你僅有一個有缺陷的HFE基因，另一個HFE基因正常呢？在遺傳學中，這種現(xiàn)象被稱為雜合體。雜合體的數(shù)量比純合體更多，最近一項估計顯示，超過30%的美國人可能攜帶有一個有缺陷的HFE基因，粗略估計有一億人。

HFE蛋白結(jié)構(gòu)。圖片來源：Wikipedia

這個問題嚴重嗎？一個正常的基因是否足夠？在這方面的研究還不多，但是目前有一些證據(jù)表明一些雜合體確實在鐵代謝上有問題。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種可以在血液中運輸鐵的蛋白質(zhì)，有研究表明，HFE雜合體體內(nèi)的鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白水平貌似都輕微提高了，這表明他們體內(nèi)鐵的含量升高了。

此外，這些雜合體人群患心臟病、中風等慢性疾病的概率也提高了。一項研究指出，對于同樣有吸煙習慣的雜合體和純合體，前者患心血管疾病的概率是后者的3.5倍。另一項研究提出，“雜合”這一特性本身可以提高患心臟病與中風的風險。第三項相關(guān)的研究則表明，雜合體患有心肌疾病的概率提高了近六倍，這很有可能導致心衰。

攝入過量鐵與心血管疾病的關(guān)聯(lián)可能不止與HFE基因有關(guān)。2013年的一項元分析使用了55篇嚴格論證兩者者關(guān)系的研究，其中27篇支持體內(nèi)鐵含量與心血管疾病的正相關(guān)性，20篇沒有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，8篇則聲稱發(fā)現(xiàn)了負相關(guān)關(guān)系。

這55篇論文中有一些值得注意的地方：一項在2000名芬蘭男性中進行的研究表明，鐵蛋白水平每提高1%，心臟病的患病風險提高4%。相比之下，只有吸煙這項風險因素與心臟病的關(guān)聯(lián)更加緊密。

有人可能會質(zhì)疑，鐵蛋白水平并不能完美地衡量體內(nèi)鐵的含量，因為引發(fā)炎癥的物質(zhì)也可以影響它的含量。為此，一個加拿大的課題組直接研究了血液中鐵含量與心臟病發(fā)病概率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，血鐵水平較高的男性患心臟病的概率提高了一倍，而在女性中這一數(shù)字更是4倍之多。

糖尿病也難逃“鐵網(wǎng)”

如果心血管疾病與鐵有關(guān)的話，那糖尿病也脫不了干系。上世紀80年代，科學家首次發(fā)現(xiàn)鐵與糖尿病相關(guān)，在病人接受常規(guī)輸血時（血液中含有大量鐵），他們患糖尿病的概率會顯著提高。在血色病患者中，很難說葡萄糖代謝紊亂是由鐵的積累還是基因缺陷導致，但這一發(fā)現(xiàn)說明鐵間接導致了糖代謝紊亂。

此外，鐵標志物水平也與糖尿病相關(guān)。1997年，芬蘭科學家首次采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，在隨機選取的1000名斯堪的納維亞人中發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白水平可以很好地預測糖代謝失調(diào)，是僅次于BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）的風險因素。1999年，研究人員發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平的升高將男性、女性患糖尿病的概率分別提高了4倍和近3倍，與肥胖和糖尿病的相關(guān)性相當。

波士頓兒童醫(yī)院的Christina Ellervik在2011年發(fā)表論文，研究了轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與糖尿病的關(guān)系。轉(zhuǎn)鐵蛋白負責在血液中運輸鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度則用于衡量與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的量。Ellervik發(fā)現(xiàn)，在一個由大約35000名丹麥人構(gòu)成的樣本中，若轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度高于50%，患糖尿病的概率就會提高1~2倍，死亡率也隨之提升。

但是這些研究也存在問題。所有的研究都只停留在了“相關(guān)性”，而沒有解釋兩者是否有因果關(guān)系。為了研究因果性，就需要對這一過程進行人為干預。對于鐵來說，只需要降低試驗者體內(nèi)鐵的含量就可以了。目前有一種很容易、很安全的方法來降低人體內(nèi)鐵含量。這種方法就是獻血，在醫(yī)學上也稱其為“放血”。

放血療法會減少體內(nèi)的紅細胞，骨髓在再造紅細胞時會消耗體內(nèi)儲存的鐵。hemochromatosishelp

1998年，有研究利用放血來驗證鐵與糖尿病之間的關(guān)系，研究者發(fā)現(xiàn)無論是正常人還是糖尿病患者，放血都會使胰島素敏感性與葡萄糖代謝水平上升。2005年，研究者發(fā)現(xiàn)有獻血習慣的人體內(nèi)鐵元素儲備量較低，且胰島素敏感性顯著高于不獻血者。2012年，研究者對處于糖尿病前期的志愿者采取放血療法，使他們的鐵蛋白水平下降，志愿者的胰島素敏感性得到顯著改善。

這些證據(jù)受到了不少質(zhì)疑：相關(guān)性與因果性的界限仍不明朗，一些研究的樣本數(shù)量太小，而且獻血可能會造成除了鐵含量降低之外的影響。但是綜合這些研究來看，結(jié)論仍然是成立的：鐵在糖尿病復雜的病理生理學中發(fā)揮著重要作用。

隨著越來越多公開的數(shù)據(jù)揭示鐵與心血管疾病和糖尿病間的關(guān)系，研究者開始將目光投向下一個目標——癌癥。

體內(nèi)鐵含量與癌癥相關(guān)

早在上世紀50年代，就有試驗證實，向動物體內(nèi)注射大劑量鐵可以引發(fā)腫瘤。但直到80年代，科學家才開始尋找人體內(nèi)鐵與癌癥相關(guān)的證據(jù)。1985年，Ernest Graf與John Eton提出，各國結(jié)腸癌發(fā)病率的差異可以通過居民飲食中纖維含量的差異解釋，而纖維則會影響鐵的吸收。

在Graf與Eton的研究之后，闡述這一問題的論文層出不窮，其中大多數(shù)都支持鐵與癌癥，尤其是與結(jié)直腸癌相關(guān)。一年后，Richard Stevens在2萬名中國男性中發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白升高時，癌癥患者的死亡風險提升了兩倍。1994年，一個芬蘭課題組發(fā)現(xiàn)，在由4萬名斯堪的納維亞人組成的樣本中，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度提升時，結(jié)直腸癌的患病概率提高了兩倍，患肺癌的概率也增加了一半。2001年，一篇綜述總結(jié)了33篇研究鐵與結(jié)直腸癌關(guān)系的論文，發(fā)現(xiàn)其中四分之三都支持二者的相關(guān)性。

其他的證據(jù)也支持鐵與癌癥的相關(guān)性。攜帶HFE基因突變的人更易患結(jié)腸癌與血癌。同時，在乳腺癌、血癌、結(jié)直腸癌等癌癥的患者中，HFE基因是雜合子的概率是健康人的兩倍以上。

另一些干預性試驗也探索了鐵與癌癥的關(guān)系，這里我們介紹兩例。第一項研究由日本科學家在2007年發(fā)表，他們先前發(fā)現(xiàn)通過放血減少體內(nèi)鐵含量，可以使丙型肝炎患者肝損傷標志物的水平恢復正常。丙型肝炎與肝硬化可能導致致命的肝細胞癌（HCC），據(jù)此他們猜想放血也可以降低這種癌癥的患病率。試驗結(jié)果引人矚目：5年后，接受放血治療的病人只有5.7%發(fā)展為肝癌，而對照組有17.5%。10年后，組間差異進一步放大，治療組有8.6%的病人罹患肝癌，而在對照組中這一數(shù)字達到了39%。

第二項研究是由達特茅斯學院的名譽教授Leo Zacharski在一年后主導開展的，這項多中心隨機試驗起初旨在研究放血療法對血管疾病的療效，4年半后，研究者發(fā)現(xiàn)治療組病人的患癌概率比對照組低35%。此外，在所有患癌癥的病人中，原先處于治療組的，在隨訪期內(nèi)死于癌癥的幾率也比對照組低60%。

治療阿爾茨海默癥的新思路？

大腦對營養(yǎng)的需求量很大。盡管它只占我們體重的2%至3%，卻消耗了20%的氧氣。在大腦內(nèi)進行著如此劇烈的需氧代謝活動，因此相較其他器官，大腦產(chǎn)生的自由基明顯更多。雪上加霜的是，大腦中抗氧化的物質(zhì)比身體其他組織都要少，這使得它更易受到氧化壓力的影響。正常細胞代謝與可能對組織造成傷害的活性氧之間需達到平衡，在大腦中，對此的調(diào)控要比其他部位的更精細，這讓我們很容易聯(lián)想到鐵對氧氣的敏感性。

早在1920年，人們就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病、帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病與大腦中鐵元素的沉積有關(guān)。1924年，巴黎的神經(jīng)科學家Jean Lhermitte發(fā)現(xiàn)在晚期帕金森癥患者中，大腦特定區(qū)域堆積了過多的鐵。1953年，一位名為Louis Goodman的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦中鐵元素堆積的區(qū)域與淀粉樣斑塊高度重合。然而，這項工作在今后幾十年間都沒有得到重視，直到1992年一篇文獻確認了他的發(fā)現(xiàn)，才激起了人們的興趣。兩年后，磁共振成像（MRI）的發(fā)明使得人們能在活體內(nèi)探測鐵與疾病的關(guān)系，它證實了早期對阿爾茨海默病患者進行尸檢時的發(fā)現(xiàn)：他們腦組織中鐵的含量高得驚人。

在上世紀90年代中期，確鑿的證據(jù)表明阿爾茨海默病與帕金森癥患者腦中鐵的代謝調(diào)控出現(xiàn)異常，但是彼時沒有人知道這是致病的原因還是疾病本身導致的。隨著越來越多的MRI結(jié)果公布，答案才慢慢浮出水面。

最令人激動的一項發(fā)現(xiàn)是在1999年，β-淀粉樣蛋白的前體被證實直接受到細胞內(nèi)鐵含量的調(diào)控。細胞內(nèi)的鐵越多，產(chǎn)生的淀粉樣蛋白就越多。這使得人們提出一個有趣的猜想：淀粉樣蛋白斑塊實際上也許是適應的結(jié)果，而并非引起病變的原因。幾乎所有直接靶向淀粉樣蛋白的療法都失敗了，這也為它提供了間接的證據(jù)。

所有的發(fā)現(xiàn)都表明，大腦中異常的鐵代謝可能是導致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的原因。如果的確如此，那么攜帶突變的鐵代謝相關(guān)基因的人更易患神經(jīng)退行性疾病。后續(xù)研究也證實了這一猜想。

在本世紀早期，研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，有家族病史的阿爾茨海默病患者只攜帶一個正常HFE基因的幾率更高。另一項研究發(fā)現(xiàn)這種基因型的人往往更早發(fā)病。

在干預性臨床試驗中結(jié)果如何呢？對于神經(jīng)退行性疾病，的確有一項這樣的臨床試驗：1991年，加拿大科學家發(fā)表了一項為期兩年，包含48名阿爾茨海默病患者的隨機臨床試驗�；颊弑浑S機分為3組，分別使用鐵螯合劑、安慰劑治療以及不接受治療。螯合劑可以與鐵等金屬結(jié)合，使它們從體內(nèi)組織、器官中分離，最終被排出人體。試驗的結(jié)果令人印象深刻：兩年后，使用螯合劑進行治療的病人中，出現(xiàn)認知衰退的概率僅為其他組的一半。

這項研究發(fā)表于世界上最著名的醫(yī)學期刊《柳葉刀》上，，但在此后的20多年間，沒有任何一項研究鐵與阿爾茨海默病關(guān)系的干預性試驗發(fā)表。

不夠“性感”

既然有這么多研究結(jié)果都指出了鐵與一系列慢性疾病的關(guān)系，為什么沒有更多的工作來闡明過量的鐵在人體中的風險呢？

“這真叫人難以置信，有這么多看起來很有治療前景的文獻報道，但是沒有人真正在進行臨床試驗。沒有人！”達特茅斯學院的Zacharski抱怨道，“如果有人可以設計嚴謹、有前瞻性的試驗來驗證關(guān)于鐵的猜測，我們對于鐵與疾病間關(guān)系的理解就會更為深入。想象一下吧，鐵在其中發(fā)揮的巨大作用會被證實！”

關(guān)于為什么沒有人進行臨床試驗，Zacharski的觀點很新穎，而且與領域中其他專家不謀而合�！靶愿�。”他在很多次對話中提起這個詞。目前分子生物學與藥學十分火熱而且有暴利可圖，但是關(guān)于鐵的研究顯然不是這樣。一位曾與我交談過的研究者說，“鐵這個話題不夠‘性感’，它太過時、守舊了�！� Zacharski同意這一觀點，他指出，現(xiàn)在很多臨床試驗的經(jīng)費都來自制藥公司，他們渴望開發(fā)出下一款可以賣出數(shù)十億美元的藥物。像NIH這樣的政府機構(gòu)可以填補被制藥公司忽略的那些空白領域，但拿到政府經(jīng)費的科學家也深陷追求新潮的牢籠。正如一位大學里的資深教授所說：“NIH也要追求時尚�！�

Zacharski確信，鐵含量超標是席卷西方世界的很多慢性代謝疾病的幕后推手。他認為鐵含量的微量提升就會導致自由基的生成，并進一步引發(fā)慢性炎癥。而心臟病、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病等疾病都與慢性炎癥相關(guān)。

他說：“如果這都不值得用隨機臨床試驗來驗證，我不知道還有什么科學問題值得去做了�！�

不過就算我們離隨機試驗真正開展還有一段距離，選擇去獻血總是不會錯的。