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新一代感染生物標(biāo)志物

一、降鈣素原（PCT）

PCT是無(wú)激素活性的降鈣素的前體物質(zhì)，在細(xì)菌感染時(shí)，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、肺及腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞，在內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子及IL-6等作用下合成分泌大量的PCT，導(dǎo)致血清PCT水平顯著升高。

PCT在細(xì)菌感染引起的全身性炎癥反應(yīng)早期（2～3h）即可升高，感染后12～24h 達(dá)到高峰，PCT濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常。

表1. 不同PCT水平的臨床意義及處置方案

在慢性非特異性炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤發(fā)熱、移植物抗宿主排斥反應(yīng)等疾病中，PCT濃度不增加或僅輕度增加，因此也可用于發(fā)熱等疑似感染的鑒別診斷。

導(dǎo)致PCT升高的常見(jiàn)原因：

①細(xì)菌感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)、侵襲性真菌感染；
②手術(shù)后、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重?zé)齻��?br/>③持續(xù)性心源性休克、嚴(yán)重灌注不足、多器官功能衰竭、重癥胰腺炎；
④嚴(yán)重的腎功能不全和腎移植術(shù)后、嚴(yán)重的肝硬化、急/慢性病毒性肝炎；
⑤新生兒出生的最初幾天；
⑥某些自身免疫性疾病、腫瘤晚期、副癌綜合征；
⑦橫紋肌溶解癥；
⑧持續(xù)心肺復(fù)蘇術(shù)后；
⑨藥物因素：使用抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗CD3或鳥(niǎo)氨酸-酮酸轉(zhuǎn)氨酶抗體、大劑量的促炎因子后；
⑩中暑。
 
二、白細(xì)胞介素6（IL-6）

IL-6是固有免疫系統(tǒng)對(duì)損傷和感染最初反應(yīng)所表達(dá)的重要細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性階段反應(yīng)物如CRP，同時(shí)也可刺激和改變骨髓細(xì)胞，產(chǎn)生更多的多形核白細(xì)胞。在炎癥反應(yīng)中，IL-6的升高早于其他細(xì)胞因子，也早于CRP 和PCT，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因此可用來(lái)輔助急性感染的早期診斷。
  

細(xì)菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2h達(dá)高峰，其升高水平與感染的嚴(yán)重程度相一致，但I(xiàn)L-6用來(lái)鑒別感染與非感染的特異性不如CRP 和PCT。
 
三、血清淀粉樣蛋白A（SAA）

SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)，主要由肝臟合成，屬于高密度脂蛋白（HDL）相關(guān)載脂蛋白，其編碼基因位于11號(hào)染色體短臂，代表一個(gè)相對(duì)分子量為12kD的家族，通過(guò)蛋白酶降解。SAA 是一種敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常情況下血漿中的含量極少，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等抗原刺激后，肝臟細(xì)胞合成分泌大量的SAA進(jìn)入血液，在5-6h內(nèi)迅速升高約1000倍。SAA半衰期約50min，當(dāng)機(jī)體抗原清除后，SAA 則能迅速降至正常水平，因此，SAA 可作為反映機(jī)體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)。

圖1. CRP、PCT對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和念珠菌感染的敏感性和特異性（A）；CRP、IL-6、PCT對(duì)革蘭氏陰性菌和念珠菌感染的敏感性和特異性（B）

正在探索中的感染標(biāo)志物

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一、可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1（TREM-1）

TREM-1是與感染相關(guān)的免疫球蛋白超家族受體成員之一，sTREM-1是其可溶性形式。sTREM-1在急性炎癥反應(yīng)時(shí)在中性粒細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞表面表達(dá)，釋放于血液或體液，出現(xiàn)早，半衰期較短。其增高可見(jiàn)于細(xì)菌性腦膜炎、細(xì)菌性胸腔積液、慢阻肺合并感染和膿毒血癥等患者；而在非感染性炎癥疾病中很少或者不表達(dá)，提示其可作為診斷細(xì)菌感染的較特異的指標(biāo)非感染性炎癥疾病中很少或者不表達(dá)，提示其可作為診斷細(xì)菌感染的較特異的指標(biāo).
 
二、腎上腺髓質(zhì)素前體（pro-ADM）

腎上腺髓質(zhì)素（ADM）是一種新的舒血管活性多肽，主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，具有抗感染和炎癥調(diào)節(jié)的作用。但ADM本身生成后迅速?gòu)难�環(huán)中清除，因此檢測(cè)困難。ADM起源于一個(gè)較大的前體肽，該前體肽經(jīng)剪切后形成多個(gè)具有不同生物活性的片段，稱為ADM前體中段（pro-ADM），其在血液循環(huán)中較ADM 穩(wěn)定，可直接反映迅速減弱的ADM活性肽水平。

pro-ADM可作為膿毒癥的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，危重患者從無(wú)感染發(fā)展到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克，體內(nèi)pro-ADM 會(huì)逐漸升高；以3.9μg/L作為臨界值，其診斷膿毒癥的敏感度為83.3%，特異度為87.8％，診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP 和PCT。
 
三、suPAR

suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)的可溶形式。生理?xiàng)l件下，uPAR 主要在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等中表達(dá)，在細(xì)胞活化、遷移、黏附及滲出中起重要作用。當(dāng)炎癥刺激時(shí)，suPAR 可從細(xì)胞表面裂解釋放到體液中，血漿、尿液、腦脊液、腹水及胸腔積液中均可檢測(cè)到。目前已有多項(xiàng)研究結(jié)果提示，suPAR 作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，對(duì)膿毒癥的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、嚴(yán)重程度分級(jí)以及指導(dǎo)治療等方面具有一定的價(jià)值。
 
四、sCD14亞型

CD14是脂多糖-脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合體的受體，可將內(nèi)毒素信號(hào)下傳，逐漸激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶，最后誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的釋放。sCD14是CD14的可溶性形式。最近因發(fā)現(xiàn)sCD14亞型與膿毒癥相關(guān)，故命名為Presepsin。

最近的薈萃分析結(jié)果表明，Presepsin診斷膿毒癥的總體敏感度為86%，特異度為78%，顯著高于PCT、CRP 和IL-6等臨床常用的膿毒癥標(biāo)志物。PCT 一般在感染后4h 開(kāi)始升高，峰值多出現(xiàn)在1d 天后，Presepsin在膿毒癥時(shí)升高可能更早、速度更快。動(dòng)物膿毒癥模型結(jié)果提示，感染2h 后Presepsin 開(kāi)始升高，3h達(dá)峰值，4～8h下降，提示其在膿毒癥早期快速診斷方面有一定的優(yōu)勢(shì)。
 
五、LBP

LBP是一種存在于人和動(dòng)物血清中的糖蛋白，可與細(xì)菌脂多糖的類脂A成分結(jié)合，催化脂多糖結(jié)合CD14，刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等釋放IL-1、IL-6 及腫瘤壞死因子等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控及免疫防御功能下降，引起SIRS、膿毒性休克甚至多器官功能障礙綜合征。LBP在健康人血中水平較低，當(dāng)有微生物感染及炎癥發(fā)生時(shí)，血清LBP 濃度會(huì)迅速升高。