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時至歲末，如今2018年已經(jīng)接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2019年，2018年三大國際著名雜志Cell、Nature和Science（CNS）依舊刊登了很多重磅級的研究研究，本文中小編就對2018年Nature雜志發(fā)表的亮點研究進(jìn)行整理，分享給大家！
突破性研究成果
圖片來源：Nature, doi:10.1038/nature25154
Nature：揭示飲酒如何導(dǎo)致DNA損傷和增加的癌癥風(fēng)險
Juan I. Garaycoechea， Gerry P. Crossan， Frédéric Langevin et al. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature， 03 January 2018， doi：10.1038/nature25154
2018年1月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自英國劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究證實了酒精如何導(dǎo)致干細(xì)胞中的DNA遭受損傷，這或能幫助解釋為何飲酒會增加癌癥的風(fēng)險。
文章中，研究人員給小鼠喂食稀釋的酒精（乙醇），隨后他們通過開展染色體分析和DNA測序來研究乙醛（當(dāng)身體加工酒精時產(chǎn)生的一種有害的化學(xué)物）導(dǎo)致的遺傳損傷。
研究者發(fā)現(xiàn)，乙醛能夠讓造血干細(xì)胞中的DNA遭受斷裂和損傷，這會導(dǎo)致這些細(xì)胞發(fā)生染色體重排，從而永久性地改變它們的DNA序列。
相關(guān)研究結(jié)果能幫助科學(xué)家們理解飲酒如何增加患上7種癌癥的風(fēng)險，這些癌癥包括常見的癌癥，如乳腺癌和腸癌。
Nature：成功解析胰高血糖素受體結(jié)構(gòu) 有望開發(fā)出2型糖尿病新型療法
Haonan Zhang， Anna Qiao， Linlin Yang， et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature， January 2018，doi：10.1038/nature25153
B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在機(jī)體激素穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，同時其也是多種類型疾病的重要治療靶點，比如2型糖尿病等代謝性疾病，這些受體包括胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）和跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD），這兩個區(qū)域都需要與其同源多肽配體相互作用來調(diào)節(jié)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
2018年1月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了GCGR連同胰高血糖素類似物及部分激動劑NNC1702的晶體結(jié)構(gòu)，該晶體結(jié)構(gòu)首次展示了B類G蛋白偶聯(lián)受體在高分辨率下結(jié)合其肽類配體的分子細(xì)節(jié)，同時研究者還意外地發(fā)現(xiàn)了控制受體激活的結(jié)構(gòu)復(fù)雜特性，從而也擴(kuò)展了對B類G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的理解。
本文研究或能幫助研究人員理解GCGR的激活機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)，相比此前確定的非肽類結(jié)合結(jié)構(gòu)而言，在肽類結(jié)合的GCGR結(jié)構(gòu)中，連接受體ECD和TMD的連接體區(qū)域（stalk區(qū)域）及首個胞外回路能夠在二級結(jié)構(gòu)中發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，這或許就是受體的ECD和TMD之間相對方位的明顯改變，以此來調(diào)節(jié)肽類的結(jié)合以及開啟受體的激活。
Nature：揭示人體最為常見的DNA突變?nèi)绾伟l(fā)生
Isaac J. Kimsey， Eric S. Szymanski， Walter J. Zahurancik et al. Dynamic basis for dG？dT misincorporation via tautomerization and ionization. Nature， 31 January 2018， doi：10.1038/nature25487
2018年2月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自俄亥俄州立大學(xué)的科學(xué)家們通過研究描述了人類DNA中的兩個通常不匹配的堿基：鳥嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）如何能夠改變形狀，從而在DNA螺旋“梯子”上形成一個不顯眼的橫檔，這或許能允許其通過躲避身體對基因突變的天然防御而存活下來。
當(dāng)這兩個堿基偶然形成氫鍵時，它們起初匹配得并不很好。它們從DNA螺旋上突出來，因此在正常情形下，用于復(fù)制DNA的酶很容易檢測到它們并進(jìn)行修復(fù)。
但是有時，在被檢測出來之前，它們就改變形狀，就好像是這兩個堿基彼此間進(jìn)行“修復(fù)”一樣，因此它們能夠像正常的堿基對那樣配對并逃避DNA修復(fù)機(jī)制。
事實上，G-T突變是人類DNA中唯一最為常見的突變。在每10000～100000個堿基對中，這種突變就出現(xiàn)一次。
這聽起來不是很多，但是你要考慮到人類基因組含有30億個堿基對。
科學(xué)家們想要理解突變是如何發(fā)生的，以便更好地理解由它們引起的很多疾病，如癌癥。這項新的研究提供了重要的信息，以便人們能夠在這個領(lǐng)域繼續(xù)向前取得新的進(jìn)展。
Nature：98%的人體腸道微生物組差異竟由環(huán)境決定
Daphna Rothschild， Omer Weissbrod， Elad Barkan et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature， 28 February 2018， doi：10.1038/nature25973
2018年2月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自魏茲曼科學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，98%的人體腸道微生物組差異或許都是由環(huán)境所決定的。
本文研究結(jié)果是基于來自于大約1000名以色列人的一個獨(dú)特的數(shù)據(jù)庫，其中這些以色列人已參與一項關(guān)于個人化營養(yǎng)的縱向研究。
以色列具有高度多樣化的人口，這就為研究遺傳差異的影響提供了一種理想的實驗環(huán)境。
除了遺傳數(shù)據(jù)和微生物組組成之外，從每名研究參與者中收集的信息還包括飲食習(xí)慣，生活方式，藥物和其他的測量指標(biāo)。
這些研究人員分析這些數(shù)據(jù)后得出結(jié)論：飲食和生活方式是塑造我們微生物組組成的最主要因素。
相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們理解塑造機(jī)體微生物組的因素可能是理解和治療許多常見健康問題的關(guān)鍵提供了堅實的證據(jù)。
Nature：為何細(xì)胞過早分裂會促進(jìn)癌癥發(fā)生？
Morgane Macheret & Thanos D. Halazonetis. Intragenic origins due to short G1 phases underlie oncogene-induced DNA replication stress. Nature，01 March 2018，doi：10.1038/nature25507
人類基因組中突變的積累常常是癌癥及癌細(xì)胞對療法耐藥性發(fā)生的根源，在細(xì)胞分裂的過程中，細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）和Myc基因常常處于活性狀態(tài)，當(dāng)其對致癌物產(chǎn)生反應(yīng)發(fā)生突變時，這些基因就會誘導(dǎo)細(xì)胞在細(xì)胞周期過程中過早地進(jìn)行DNA的復(fù)制，而異常的細(xì)胞分裂則會促進(jìn)腫瘤發(fā)生，那么為什么會出現(xiàn)這種情況呢？
2018年3月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，基因組過早地進(jìn)入復(fù)制階段或會誘發(fā)DNA分子出現(xiàn)分子碰撞事件及新型突變的產(chǎn)生，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助研究人員開發(fā)治療癌癥的新型療法。
當(dāng)一個細(xì)胞分裂成為兩個子代細(xì)胞后，其就必須對整個基因組進(jìn)行復(fù)制，并且部分轉(zhuǎn)錄翻譯成為蛋白質(zhì)分子，細(xì)胞分裂受到了特殊基因的調(diào)節(jié)，包括原癌基因Cyclin E和Myc，其過度表達(dá)或突變成為癌基因，隨后當(dāng)細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)中，就會誘發(fā)細(xì)胞的失控增殖，促進(jìn)癌癥發(fā)生。
本文中，研究人員想通過研究理解為何癌基因激活的細(xì)胞中會積累大量的突變。
研究人員對很多腫瘤所表現(xiàn)出的超過50萬種染色體重排狀況進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，染色體異常在研究人員所描述的沖突區(qū)域表現(xiàn)尤為明顯，因此研究人員認(rèn)為，本文研究結(jié)果或能解釋腫瘤中基因組不穩(wěn)定性的遺傳根源，或為后期開發(fā)新型抗癌療法提供一定的思路和希望。
Nature：表達(dá)端粒酶的肝細(xì)胞可再生肝臟
Shengda Lin， Elisabete M. Nascimento， Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature，04 April 2018， doi：10.1038/s41586-018-0004-7
2018年4月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞更新或組織損傷期間，表達(dá)高水平端粒酶的肝干細(xì)胞在小鼠中起著再生肝臟器官的作用。
端粒酶是一種通常與抗衰老相關(guān)的蛋白，這些肝臟干細(xì)胞分布在整個肝葉中，使得不論這種損傷的位置發(fā)生在哪里，它們都能夠快速地自我修復(fù)；了解肝臟的這種修復(fù)和再生的卓越能力是理解器官停止發(fā)揮功能的關(guān)鍵步驟。
每年全世界大約有90萬人死于肝硬化。肝癌是美國癌癥死亡的第五大原因。研究者發(fā)現(xiàn)，作為一種蛋白復(fù)合物，端粒酶能夠在DNA復(fù)制后填補(bǔ)染色體的末端。
如果它沒有活性，被稱作端粒的保護(hù)性染色體帽將隨著每次細(xì)胞分裂逐漸縮短。大多數(shù)成體細(xì)胞幾乎不具有端粒酶活性，并且它們的端粒漸進(jìn)性縮短起著一種限制它們的壽命的分子鐘的作用。
然而，干細(xì)胞和一些癌細(xì)胞會產(chǎn)生足夠多的端粒酶，使得它們的端粒不會縮短，從而有效地阻止這種衰老時鐘，并允許細(xì)胞分裂看似無限次地發(fā)生。阻斷端粒酶活性的突變導(dǎo)致小鼠和人類產(chǎn)生肝硬化。相反，在肝癌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)讓端粒酶高速運(yùn)轉(zhuǎn)的突變。
Nature：破解100年秘密！有望開發(fā)出新的癌癥療法
Subhamoy Dasgupta， Kimal Rajapakshe， Bokai Zhu et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer. Nature， 12 April 2018， 556(7700)：249–254， doi：10.1038/s41586-018-0018-1
2018年4月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次證實癌細(xì)胞利用瓦爾堡通路產(chǎn)生能量和癌癥生長之間存在著關(guān)聯(lián)性，作為瓦爾堡通路中的一種酶，PFKFB4能夠激活SRC-3蛋白，其中SRC-3是一種強(qiáng)效的乳腺癌促進(jìn)物。
此前，研究人員發(fā)現(xiàn)SRC-3是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控因子，其在大多數(shù)癌細(xì)胞中過量表達(dá)，這會將它轉(zhuǎn)化為致癌基因，它能夠開啟參與異常生長、浸潤、轉(zhuǎn)移和抗癌藥物耐藥性的基因。
如果癌細(xì)胞通過給SRC-3添加磷酸基團(tuán)對它進(jìn)行修飾，那么這種蛋白就會變得高度活躍，這是很多腫瘤的一種特征。
文章中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)PFKFB4能給SRC-3添加磷酸基團(tuán)，這會將SRC-3轉(zhuǎn)化為乳腺癌和其他癌癥的一種強(qiáng)效促進(jìn)物。
研究人員還證實，當(dāng)移除乳腺瘤小鼠模型中的PFKFB4或SRC-3時，這能夠幾乎完全地消除乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對SRC-3進(jìn)行修飾使得它不能夠接受磷酸基團(tuán)，這也會導(dǎo)致腫瘤控制。
圖片來源：commons.wikimedia.org
Nature：沒有精子或卵細(xì)胞 科學(xué)家首次在實驗室成功開發(fā)出小鼠的原型胚胎組織
Nicolas C. Rivron， Javier Frias-Aldeguer， Erik J. Vrij， et al. Blastocyst-like structures generated solely from stem cells. Nature volume 557， pages 106–111 (2018) doi：10.1038/s41586-018-0051-0
2018年5月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究首次在實驗室中利用干細(xì)胞開發(fā)出了一種胚胎樣的結(jié)構(gòu)，研究人員在研究中并未使用卵細(xì)胞或精子。
文章中，研究人員對一組與胎盤相對應(yīng)的小鼠干細(xì)胞進(jìn)行研究，使其自組裝成為原型胚胎結(jié)構(gòu)（proto-embryos），當(dāng)其被植入到小鼠子宮內(nèi)時就能夠開始妊娠。
這項研究或許能夠幫助開辟了一條進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域研究的道路，同時研究人員還能夠開發(fā)出大量的模型胚胎，并利用這些胚胎系統(tǒng)性地檢測我們所用的新技術(shù)以及潛在的療法；這也能夠明顯降低進(jìn)行動物實驗的需要。
本文研究結(jié)果能夠幫助研究人員更多地理解人類生育力的某些方面，并且改善人類輔助生殖的后果，當(dāng)然了后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究開發(fā)出更多與小鼠細(xì)胞具有相似特性的人類干細(xì)胞系。
Nature：腸道細(xì)菌竟會影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生
Veit Rothhammer， Davis M. Borucki， Emily C. Tjon et al. Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites. Nature，16 May 2018， doi：10.1038/s41586-018-0119-x
2018年5月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國布萊根婦女醫(yī)院的科學(xué)家們通過研究解開了腸道菌群的副產(chǎn)物影響神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的相互作用。文章中，研究者利用動物模型和患者機(jī)體的細(xì)胞找出了參與腸道-大腦連接及免疫細(xì)胞和腦細(xì)胞之間交談的關(guān)鍵參與。
文章中，研究者重點分析了腸道菌群對小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響。
小膠質(zhì)細(xì)胞是身體免疫系統(tǒng)的一個組成部分，負(fù)責(zé)清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的斑塊、受損細(xì)胞和其他需要清除的物質(zhì)；但是小膠質(zhì)細(xì)胞也能夠?qū)⒄T導(dǎo)神經(jīng)毒性的化合物分泌到星形膠質(zhì)細(xì)胞表面上，這種損傷被認(rèn)為會導(dǎo)致許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化癥。
除了多發(fā)性硬化癥之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的作用機(jī)制很可能與其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，這或許有望幫助研究人員后期開發(fā)出治療多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型療法。
Nature：科學(xué)家成功繪制出大腦神經(jīng)細(xì)胞“地圖” 有望幫助開發(fā)治療神經(jīng)變性等疾病的新型療法
Thomas Hainmueller， Marlene Bartos. Parallel emergence of stable and dynamic memory engrams in the hippocampus. Nature， 2018； DOI： 10.1038/s41586-018-0191-2
2018年6月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自弗萊堡大學(xué)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種新型模型來解釋大腦如何儲存一些“有形事件”（tangible events）的記憶，這種模型的開發(fā)主要基于一項實驗，在實驗中研究人員讓小鼠置于虛擬環(huán)境中讓其尋找一個可以獲得獎勵的地方。
研究者指出，隨著小鼠開始慢慢了解到自己所處的環(huán)境，我們就能夠利用一些特殊的顯微鏡來從外部觀察其大腦，并將其大腦中神經(jīng)細(xì)胞的活動記錄下來，在現(xiàn)實中，小鼠的頭部會在顯微鏡下相對靜止，而在視頻游戲的虛擬世界中缺失可以來回活動的；而在錄音記錄中，一旦被激活小鼠的遺傳修飾后的神經(jīng)細(xì)胞就會閃爍。
目前研究人員正在利用該方法來調(diào)查小鼠機(jī)體大腦記憶提取和分類的分子機(jī)制，基于這種方法，研究者就能夠觀察并且對比大腦記憶形成過程的不同階段神經(jīng)細(xì)胞的活性。
研究人員所提出的模型能夠幫助解釋海馬體中神經(jīng)細(xì)胞的活性如何繪制出記憶事件的空間、事件和內(nèi)容等信息，相關(guān)研究或能幫助更好地理解大腦記憶形成效應(yīng)中的生物學(xué)機(jī)制，從長遠(yuǎn)角度來講，本文研究結(jié)果還能幫助研究人員開發(fā)治療神經(jīng)變性和精神性疾病患者的新型療法。
圖片來源：theconversation.com
Nature：重磅！單個CAR-T細(xì)胞讓癌癥患者5年內(nèi)保持無癌狀態(tài)
Joseph A. Fraietta， Christopher L. Nobles， Morgan A. Sammons et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature，30 May 2018， doi：10.1038/s41586-018-0178-z
2018年6月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家報道了一名慢性淋巴細(xì)胞白血病患者在2013年接受嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療后，因單個CAR-T細(xì)胞及其增殖時產(chǎn)生的細(xì)胞而發(fā)生病情緩解，而且之后5年內(nèi)保持無癌癥狀態(tài)，并且這些CAR-T細(xì)胞仍然存在于該患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)中。
此外，研究者還證實這種治療反應(yīng)與CAR編碼基因插入到這名患者的T細(xì)胞DNA中的位置相關(guān)聯(lián)，這可能是有助于提高這種治療反應(yīng)率的一種關(guān)鍵因素。
這名患者的CAR-T細(xì)胞經(jīng)基因改造后尋找白血病細(xì)胞表面上的一種被稱作CD19的蛋白。在這種策略中，編碼識別CD19蛋白的CAR的基因被一種經(jīng)過基因修飾的病毒隨機(jī)地插入到這名患者的DNA中。就這個特定的病例而言，這些研究人員發(fā)現(xiàn)CAR序列插入到一個被稱作TET2的基因中，其中在正常情形下，TET2基因調(diào)節(jié)血細(xì)胞的形成，并限制這些細(xì)胞的生長。
一旦TET2基因被破壞，單個CAR-T細(xì)胞大量增殖并消滅這名患者所患的白血病。通常抵抗感染的殺傷T細(xì)胞不能單獨(dú)地戰(zhàn)勝癌癥，這是因為它們衰老了，過了輝煌期，而且經(jīng)常寡不敵眾。
然而，更年輕的CAR-T細(xì)胞讓一切變得與眾不同，這是因為它們能夠大量增殖，形成為一個效應(yīng)T細(xì)胞群體。在這種情形下，它們有機(jī)會發(fā)揮作用，這是因為TET2受到抑制，不再影響促進(jìn)這種治療反應(yīng)產(chǎn)生的表觀遺傳通路。
Nature：琥珀酸也許是減肥神藥
Evanna L. Mills， Kerry A. Pierce， Mark P. Jedrychowski，et al.Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0353-2
2018年7月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國和加拿大的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，給食用高脂飲食的小鼠服用琥珀酸代謝物可以防止小鼠肥胖。文章中，研究人員解釋了他們?yōu)槭裁磿芯窟@個代謝物以及為什么它可以防止小鼠患肥胖癥。
當(dāng)研究人員將琥珀酸加入到高脂飲食小鼠飲用的水中并監(jiān)控它們一段時間后，研究人員發(fā)現(xiàn)和對照組相比這些小鼠確實不會變胖，研究人員認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)意味著琥珀酸也許可以用于幫助人類減肥。
但是他們表示由于人類的棕色脂肪比小鼠少，因此這一物質(zhì)對人的影響可能沒有小鼠那么顯著。
Nature：無需病毒載體，利用電穿孔成功對人T細(xì)胞進(jìn)行CRISPR基因編輯
Theodore L. Roth， Cristina Puig-Saus， Ruby Yu et al. Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting. Nature，11 July 2018， doi：10.1038/s41586-018-0326-5
2018年7月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在不使用病毒插入DNA的情形下成功對人類機(jī)體的T細(xì)胞進(jìn)行重編程。研究者希望能利用這種新技術(shù)加速開發(fā)出新的更加安全的治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的療法。
這種新方法提供了一種強(qiáng)大的分子“剪切和粘貼”系統(tǒng)，用于重寫人T細(xì)胞中的基因組序列。它依賴于電穿孔，即一種將電場施加到細(xì)胞上使得它們的細(xì)胞膜暫時地更具有滲透性。
在一年內(nèi)試驗了數(shù)千個變量之后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某些數(shù)量的T細(xì)胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一種適當(dāng)?shù)碾妶鲋袝r，這些T細(xì)胞將攝入DNA和CRISPR剪刀，并且精確地將特定的基因序列整合到CRISPR在基因組中的靶切割位點上。
研究者表示，這是一種快速而又靈活的方法，其能用于改變、強(qiáng)化和重編程T細(xì)胞，這樣我們就能夠給它們提供我們想要的特異性來清除癌癥、識別感染或者抑制自身免疫性疾病中觀察到的過度免疫反應(yīng)。
圖片來源：Zhang W et al, doi：10.1038/s41586-018-0437-z
Nature：開發(fā)出世界首例長壽基因編輯猴模型
Zhang W，Wan H，F(xiàn)eng G， et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug；560(7720)：661-665. doi：10.1038/s41586-018-0437-z
SIRT6被認(rèn)為是經(jīng)典的"長壽蛋白"，并成為人們試圖延緩衰老的重要靶標(biāo)。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為"長壽蛋白"的證據(jù)均來源于小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在靈長類動物中發(fā)揮類似的功能尚不清楚。
2018年8月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自中國的科學(xué)家經(jīng)過三年的不懈努力，首次實現(xiàn)了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。與SIRT6敲除小鼠表現(xiàn)的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數(shù)小時內(nèi)即死亡。
研究人員首次結(jié)合非人靈長類動物模型、人類干細(xì)胞模型及基因編輯技術(shù)揭示了可調(diào)控靈長類動物出生前發(fā)育程序的關(guān)鍵分子開關(guān)，為研究人類出生前發(fā)育遲緩綜合征提供了重要的模型體系。
此外，該研究首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的差異，為開展人類發(fā)育和衰老的機(jī)制研究，以及相關(guān)疾病的干預(yù)奠定了重要的基礎(chǔ)。
Nature：肌醇六磷酸是HIV-1組裝和成熟所必需的
Robert A. Dick， Kaneil K. Zadrozny， Chaoyi Xu et al. Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1. Nature， 01 August 2018， doi：10.1038/s41586-018-0396-4
2018年8月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國康奈爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了HIV-1病毒結(jié)構(gòu)是如何組裝的新細(xì)節(jié)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或為治療HIV感染提供潛在靶標(biāo)。
研究者發(fā)現(xiàn)，一種在哺乳動物細(xì)胞中被稱為肌醇六磷酸的小分子在HIV的未成熟發(fā)育和成熟發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。
在HIV-1的未成熟發(fā)育和成熟發(fā)育階段，IP6在形成蛋白晶格結(jié)構(gòu)的通路中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)這種病毒在細(xì)胞內(nèi)發(fā)育時，它有助于組裝未成熟的晶格。
這種未成熟的晶格在這種病毒出芽后會遭受降解，并從細(xì)胞膜上切割下來。在此期間，IP6還促進(jìn)一種成熟的蛋白晶格在這種病毒顆粒內(nèi)組裝。
在HIV-1病毒成熟發(fā)育階段，研究者發(fā)現(xiàn)，IP6在將這種病毒顆粒從細(xì)胞上切割下來后暴露出來的位點上發(fā)生相互作用。
在此期間，一種全新的由不同的蛋白組成的晶格產(chǎn)生了。相關(guān)研究或為開發(fā)潛在的抵御HIV感染的新療法提供了新的思路和希望。
Nature：特殊抗體或能幫助開發(fā)出廣譜高效性的HIV疫苗
Roger D. Kouyos， Peter Rusert， Claus Kadelka， et al. Tracing HIV-1 strains that imprint broadly neutralizing antibody responses， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0517-0
大約1%感染HIV的個體機(jī)體中會產(chǎn)生阻止大多數(shù)病毒毒株的特殊抗體，這些廣泛作用的抗體或許為科學(xué)家們開發(fā)有效的HIV疫苗提供了關(guān)鍵。
2018年9月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自蘇黎世大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，HIV的基因組或許是決定抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵性決定因素。
文章中，研究人員對大約4500名HIV感染者的血液樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，這些樣本來自于瑞士HIV隊列研究和蘇黎世HIV初級感染研究中。
最終研究人員發(fā)現(xiàn)了303組潛在的傳播對（transmission pairs），即一對患者機(jī)體中擁有類似的病毒基因組RNA信息，這也就表明，這兩名患者可能感染了同一病毒株。
通過對這些對患者機(jī)體中的免疫反應(yīng)進(jìn)行對比，研究人員發(fā)現(xiàn)，HIV病毒本身或許對感染者抗體反應(yīng)的程度和特異性都存在一定影響。
最后研究者指出，為了能夠開發(fā)出抵御HIV-1的有效疫苗，研究認(rèn)為原就必須尋找到特殊的包膜蛋白以及能促進(jìn)廣譜中和性抗體產(chǎn)生的特殊HIV毒株。
因此后期我們計劃擴(kuò)大搜索范圍，如今研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個候選者，在此基礎(chǔ)上他們計劃開發(fā)一種特殊的免疫原，以便后期能夠更好地開發(fā)出高效的HIV疫苗。
圖片來源：Hobert lab, Columbia University, N.Y
Nature：壓力或會影響機(jī)體的神經(jīng)回路并留下永久的痕跡
Emily A. Bayer， Oliver Hobert. Past experience shapes sexually dimorphic neuronal wiring through monoaminergic signalling. Nature， 2018； 561 (7721)： 117 DOI： 10.1038/s41586-018-0452-0
在雄性線蟲性成熟之前，科學(xué)家們能通過“饑餓”來阻礙其進(jìn)入青春期，2018年8月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們通過研究表示，性成熟之前幾天的饑餓壓力會抑制大腦關(guān)鍵神經(jīng)回路連線模式的正常改變，從而誘發(fā)成年雄性線蟲表現(xiàn)不成熟。
研究者發(fā)現(xiàn)，環(huán)境壓力會永久且深遠(yuǎn)地影響發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的連接性。這項研究中，研究人員對秀麗隱桿線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行了研究，此前研究人員闡明了性成熟能夠遺傳性地重編程并且重塑雄性線蟲某些神經(jīng)回路的連線模式，從而使其與雌雄同體的交配模式不同。
在性成熟之前暴露于壓力環(huán)境中（比如饑餓）會干擾雄性線蟲機(jī)體神經(jīng)回路的連線模式，并且讓雄性線蟲處于一種不成熟的神經(jīng)回路中，這些對壓力所產(chǎn)生的反應(yīng)部分受到了血清素的控制，血清素是人類機(jī)體中與抑郁癥相關(guān)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。深入闡明基因和環(huán)境如何塑造機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)，對于理解神經(jīng)回路破壞誘發(fā)多種神經(jīng)性疾病發(fā)生的分子機(jī)制至關(guān)重要。
下一步研究人員計劃繪制出秀麗隱桿線蟲神經(jīng)系統(tǒng)每一個神經(jīng)元的基因活性，而相關(guān)研究結(jié)果或許也能夠幫助研究人員深入闡明機(jī)體基因與經(jīng)歷之間的“碰撞”（或先天與后天）如何塑造出人類機(jī)體的免疫系統(tǒng)。
Nature：利用胚胎干細(xì)胞從頭構(gòu)建定制的大腦區(qū)域
Amelia N. Chang， Zhuoyi Liang， Hai-Qiang Dai et al. Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis. Nature， 10 October 2018， doi：10.1038/s41586-018-0586-0
2018年10月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們描述了一種新方法來構(gòu)建定制的小鼠模型來研究大腦。
首先，一種天然的毒素可用于在小鼠胚胎中殺死通常生長在前腦中的年輕腦細(xì)胞。隨后就可利用經(jīng)過基因改造的含有研究所需的特定遺傳修飾的胚胎干細(xì)胞重建小鼠正在發(fā)育中的前腦。
這種“前腦替換（forebrain substitution）”導(dǎo)致遺傳學(xué)特征受到嚴(yán)格控制的功能齊全的小鼠幼仔，從而允許科學(xué)家們能夠在更大程度的控制下研究特定基因如何影響大腦疾病。
研究者認(rèn)為，這種策略是神經(jīng)生物學(xué)家研究大腦許多方面的一種全新平臺，從哪些基因控制大腦發(fā)育的基本知識到可能為腦癌和精神疾病尋找新的基因療法。
Nature：科學(xué)家首次在機(jī)體中發(fā)現(xiàn)特殊類型的骨骼干細(xì)胞
Koji Mizuhashi， Wanida Ono， Yuki Matsushita， et al. Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0662-5
骨骼干細(xì)胞非常有價值，因為其能愈合很多類型的骨骼損傷，但研究人員卻很多發(fā)現(xiàn)骨骼干細(xì)胞，因為他們并不知道骨骼干細(xì)胞的樣子或者其存在的未知。
2018年11月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自密歇根大學(xué)的科學(xué)家們通過研究在骨骺生長板（epiphyseal growth plate）的（resting zone）鑒別出了一類骨骼干細(xì)胞，骨骺生長板是一類特殊的軟骨組織，其是骨骼生長的重要驅(qū)動子。
研究者發(fā)現(xiàn)，在靜止區(qū)域發(fā)現(xiàn)骨骼干細(xì)胞非常有意義，因為研究人員普遍認(rèn)為干細(xì)胞常常處于靜息狀態(tài)，直到其被需要時才會激活。
為了尋找這種特殊類型的干細(xì)胞，研究者利用熒光蛋白來標(biāo)記小鼠機(jī)體中的特殊細(xì)胞群體，隨后隨著時間延續(xù)來追蹤這些細(xì)胞的命運(yùn)變化，以這種方式，研究人員就能夠研究這些細(xì)胞在天然狀態(tài)下整個生命周期中的行為變化（并不僅僅是在培養(yǎng)皿中）。
研究者發(fā)現(xiàn)的這些特殊細(xì)胞能夠滿足骨骼干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，因為其具有一些重要特性，即能夠轉(zhuǎn)變成為制造軟骨和骨骼的細(xì)胞，還能夠轉(zhuǎn)化成為特殊細(xì)胞來支持血細(xì)胞的產(chǎn)生。
研究者認(rèn)為這種細(xì)胞可能只是其中一種骨骼干細(xì)胞；理解這些干細(xì)胞在生長板中發(fā)揮的重要功能或許能夠幫助研究人員闡明為何某些患者會患上特殊類型的骨骼畸形或其它骨骼疾病等。
Nature：開發(fā)出cfMeDIP–seq技術(shù)，最低僅需1ng血漿cfDNA就可檢測早期癌癥
Shu Yi Shen， Rajat Singhania， Gordon Fehringer et al. Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes. Nature，14 November 2018， doi：10.1038/s41586-018-0703-0
2018年11月，刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自加拿大的科學(xué)家們以血液樣本作為測試對象，將液體活檢、甲基化分析和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)出了一種靈敏的基于免疫沉淀的測試方法來分析少量血漿循環(huán)游離DNA中的甲基化組，從而就能在癌癥的最早階段對其進(jìn)行檢測并分類，研究者將這種測試方法稱為游離甲基化DNA免疫沉淀高通量測序（cfMeDIP–seq），其能用于在不使用亞硫酸鹽的情形下對血漿cfDNA進(jìn)行全基因組甲基化分析。
研究者比較了來自7個疾病部位（肺癌等）的300個患者腫瘤樣本和來自健康供者的樣本，并分析了血漿循環(huán)cfDNA的甲基化模式來追蹤癌癥起源和類型。
在每個樣品中，“漂浮的”血漿cfDNA與腫瘤DNA相匹配。從那之后，他們已經(jīng)擴(kuò)大了研究范圍，如今已對來自更多癌癥類型的700多個腫瘤和血液樣本進(jìn)行了分析和成功匹配。他們還發(fā)現(xiàn)對1～10ng血漿cfDNA也可成功地開展cfMeDIP–seq分析，遠(yuǎn)低于開展現(xiàn)有的MeDIP-seq（methylated DNA immunoprecipitation sequencing， 甲基化DNA免疫共沉淀測序）分析所需的最低100ng DNA。
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