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如果問什么是今年腫瘤領(lǐng)域的最熱門？那必定屬于已經(jīng)被刷爆的免疫治療。從一百多年前的William Coley利用球菌培養(yǎng)物來治療肉瘤腫瘤，到今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落腫瘤免疫治療領(lǐng)域的兩位科學(xué)家，2018年免疫治療的好消息讓人應(yīng)接不暇。
作為免疫治療中的當(dāng)家花旦，PD-1和PD-L1抑制劑正在沖擊到多個癌種的一線治療，下面我們就來一一盤點。
目前批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1抗體共有5種，其中PD-1抗體為：
Pembrolizumab 帕博利珠單抗（商品名Keytruda，簡稱K藥）
Nivolumab 納武單抗（商品名Opdivo，簡稱O藥）
PD-L1抗體為：
Atezolizumab 阿特珠單抗（商品名Tecentriq，簡稱T藥）
Durvalumab （商品名Imfinzi，簡稱I藥）
Avelumab （商品名Bavencio，簡稱B藥）
肺癌
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)
在今年，肺癌領(lǐng)域免疫治療有很多的三期臨床試驗都取得了陽性結(jié)果，尤其是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，無論是單藥治療鱗狀或非鱗狀癌，還是聯(lián)合化療，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑都展示了強大的優(yōu)勢，可以說晚期NSCLC的一線治療正在全面進(jìn)入免疫治療時代！
以下是相關(guān)研究：
KEYNOTE-189 ：K藥+培美曲塞+卡鉑VS單獨化療
來自16個國家126個中心的965名轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者入組
兩個主要評價指標(biāo)為OS和PFS。次要評價指標(biāo)：ORR、緩解時間及安全性指標(biāo)
結(jié)果顯著聯(lián)合治療組提高總生存期（中位總生存期：NR vs 11.3個月），死亡風(fēng)險下降51%(HR=0.49; p<0.00001)；顯著提高疾病無進(jìn)展生存期（中位疾病無進(jìn)展生存期：8.8個月 vs 4.9個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降48%(HR=0.52; p<0.001)；顯著提高總有效率（47.6% vs 18.9%）
KEYNOTE-407：K藥+卡鉑及紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇 VS 單獨化療
560例初治的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者
K藥聯(lián)合與單獨化療相比，顯著提高總生存期，死亡風(fēng)險下降36%(HR=0.64; p=0.0008)；顯著提高疾病無進(jìn)展生存期，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降44%(HR=0.56; p<0.0001)
KEYNOTE-042 ：K藥 VS 化療（卡鉑+紫杉醇/培美曲塞）
1,274名局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，包括鱗狀和非鱗狀細(xì)胞癌，但不包括可用靶向治療（EGFR和ALK抑制劑）治療的患者
與鉑類化療相比，K藥單藥作為一線治療，顯著提高了總生存期，死亡風(fēng)險下降19%(HR=0.81; p=0.0018)
根據(jù)PD-L1表達(dá)水平的亞組分析中，PD-L1表達(dá)≥50%的患者死亡風(fēng)險下降31%(HR=0.69; p=0.0003)，PD-L1表達(dá)≥20%的患者死亡風(fēng)險下降23%(HR=0.77; p=0.0020)
亞組分析的結(jié)果表明，每無論TPS是≥50％、≥20％，還是≥1％，患者能夠從pembro單藥治療獲益
CheckMate-227：O藥+伊匹單抗 (ipilimumab)VS 化療
試驗納入了2220例未經(jīng)化療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者
具有高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10mut/Mb）的晚期NSCLC患者，O藥聯(lián)合低劑量伊匹單抗雙免疫一線治療，與化療相比，顯示出優(yōu)越的疾病無進(jìn)展生存率（1年疾病無進(jìn)展生存率：43% vs 13%），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降42% (HR= 0.58; p=0.0002)，而與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。此外，聯(lián)合治療組的總有效率為45.3%，化療組的總有效率為26.9%
今年的ASCO會議同樣也報道CheckMate-227臨床試驗的另外一部分研究結(jié)果，即免疫治療對于PD-L1<1％患者的療效分析。研究結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)化療，O藥聯(lián)合化療可以降低21％ (HR= 0.79)的死亡風(fēng)險
該臨床試驗結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療可以作為PD-L1不表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療的重要補充
IMpower130 ：T藥+化療（卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）VS 化療組
入組的是IV期，病理分型為非鱗癌的723名NSCLC患者
結(jié)果顯示，與單純化療相比，T藥+化療組的PFS從5.5個月延長到7.0個月，最終的中位總生存期從13.9個月延長到18.6個月，兩年生存率也以39.6%對30%更勝一籌。兩組不良事件發(fā)生率基本一致。
值得注意的是，在亞組分析中，除了存在肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK+基因型的患者（共44名），其它所有亞組的患者，比如是否吸煙、不論PD-L1高/中/低表達(dá)的患者都能從Atezolizumab治療中獲益。
該試驗結(jié)果意味著PD-L1抑制劑Atezolizumab配合化療治療將成為晚期肺癌治療的新選擇。
IMpower150：T藥+貝伐珠單抗+化療（卡鉑和紫杉醇） VS 貝伐珠單抗+化療
入組的是1,202例既往未接受過化療的轉(zhuǎn)移性非鱗癌患者
四藥聯(lián)合組與化療組相比，死亡風(fēng)險下降22%(HR=0.78; p=0.016)，中位總生存期提高4.5個月（19.2個月vs 14.7個月）。
IMpower131 ：T藥+化療（納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑 ）VS 化療
1,021例IV期鱗癌NSCLC患者
聯(lián)合治療組的中位無疾病進(jìn)展生存期為6.3個月，化療組的中位無疾病進(jìn)展生存期為5.6個月。Tecentriq聯(lián)合化療化療相比，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降29%(HR=0.71; p=0.0001)
IMpower131和150兩項研究結(jié)果顯示，對于晚期NSCLC，無論鱗癌或非鱗癌，初治采用化療聯(lián)合使用PD-L1的藥物-阿特珠單抗具有明確優(yōu)勢的新治療方案
小細(xì)胞肺癌(SCLC)
IMpower133：T藥+卡鉑+依托泊苷VS安慰劑+卡鉑+依托泊苷
納入403名未接受治療的ES-SCLC患者
總生存期阿特珠單抗組月VS安慰劑組：12.3個月 VS10.3個月；中位無進(jìn)展生存期：阿特珠單抗組VS安慰劑組:5.2個月VS4.3個月；在無事件發(fā)生率方面：在使用了12個月時，阿特珠單抗組的無事件發(fā)生率是安慰劑組的兩倍（14.9% VS 6.2%）
副作用方面，阿特珠單抗更容易導(dǎo)致免疫相關(guān)的副作用（39.9% VS24.5%）
TIPS:小細(xì)胞肺癌一線治療20年來的首個突破
三陰性乳腺癌
IMpassion130：T藥+白蛋白結(jié)合型紫杉醇VS白蛋白結(jié)合型紫杉醇
試驗共納入902名轉(zhuǎn)移性或局部晚期無法切除的三陰乳腺癌患者
研究結(jié)果中雖然聯(lián)合治療組的優(yōu)勢并不顯著：（PFS:7.2個月VS5.5個月；OS:21.3個月 VS 17.6個月）但PD-L檢測陽性的患者中位PFS和中位OS分別達(dá)到了7.5個月（VS 5.0個月）和25個月（VS 15.5個月），優(yōu)勢非常明顯！而且在這902名志愿者中，PD-L1陽性患者的比例高達(dá)41%，表明超過四成的三陰乳腺癌患者都可能在免疫治療中獲益
這是PD-L1抑制劑第一次在晚期三陰型乳腺癌的臨床Ⅲ期試驗中取得重大勝利！
腎癌
IMmotion151：T藥+貝伐珠單抗VS 舒尼替尼
共入組915例患者
主要終點為研究者評估的PD-L1表達(dá)陽性（IC≥1%）PFS及意向治療人群（ITT）OS
次要終點為意向人群的PFS、PD-L1陽性人群的OS以及獨立評估的PFS與客觀有效率（ORR）
聯(lián)合治療組的中位PFS為11.2個月，舒尼替尼組為7.7個月。聯(lián)合組與舒尼替尼組相比，疾病惡化或死亡風(fēng)險降低26%(HR=0.74; p=0.02)
去年ESMO大會報告的了nivolumab與IPI單抗聯(lián)合用于晚期腎癌一線治療Checkmate214研究，今年的IMmotion151是第二項聯(lián)合免疫治療用于晚期腎癌一線的Ⅲ期臨床研究，顯示對于PD-L1陽性的患者，PD-L1單抗atezolizumab與貝伐珠單抗聯(lián)合優(yōu)于舒尼替尼治療。這兩項結(jié)果的公布，將改寫晚期腎癌的治療指南
復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）
KEYNOTE-048：K藥（P組）VS K藥+化療組（P+C組）VS 西妥昔單抗組（E組）
共882例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌，未接受過任何系統(tǒng)治療的患者入組
PD-L1 CPS ≥20 和≥1P的人群中P組的OS顯著優(yōu)于E組，并且在總?cè)巳褐械陌踩訮組并不劣于E組。P + C顯著改善了總?cè)巳旱腛S，且安全性和E組相當(dāng)。P 組和P + C組患者的治療反應(yīng)是可持續(xù)的。
這些結(jié)果為pembrolizumab和pembrolizumab+鉑+5-FU作為治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案提供了數(shù)據(jù)支持
黑色素瘤
KEYNOTE-006：K藥 VS 伊匹單抗（ipilimumab，抗CTLA-4抗體）
共納入834例晚期黑色素瘤患者患者
今年的ASCO上公布了該項研究長達(dá)4年的隨訪結(jié)果，K藥組和 ipilimumab 組的 4 年 OS 率分別為 42% 和 34%; ORR 分別為 42% 和 17%。且完成了K藥2年治療的患者中，86%的病人在停止用藥20個月后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這對于晚期黑色素瘤的治療是振奮人心的。
CHECKMATE-067：O藥＋ipilimumabVS O藥 VS ipilimumab
納入初治、不可切除的Ⅲ或Ⅳ期945例黑色素瘤患者
三組中位OS期分別為：未達(dá)到、36.9個月、19.9個月
聯(lián)合組和O藥組VS伊匹單抗組的死亡風(fēng)險比分別為：0.54（P＜0.0001）和0.65（P＜0.0001）
中位PFS 分別為：11.5 個月、6.9個月、2.9個月
聯(lián)合組和O藥組對比伊匹單抗組的PFS風(fēng)險比分別為：0.42（P＜0.0001）、0.53（P＜0.0001）
治療相關(guān)的3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率在三組分別為59%、22%、28%
KEYNOTE-006和CHECKMATE-067試驗確立了抗PD1單克隆抗體的作用，既可以作為單藥治療，也可以與ipilimumab聯(lián)合作為黑色素瘤患者的一線治療方案
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