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近十年來，液體活檢研究熱度不斷攀升，多個國家以及地區(qū)的研究紛紛投入其中。

一、傳統(tǒng)腫瘤檢查之“痛”

如果某人不幸確診患上惡性腫瘤，似乎將面臨無盡的“痛苦”和“危險”。除了各種治療方法要“折磨”他的身體，各種定期檢查、藥物療效評估方法也給病人帶來了巨大的“痛苦”。

整個腫瘤診療過程，從篩選到初步診斷，到手術(shù)診療，再到放化療，病人都離不開影像檢查和病理活檢。其中，病理檢查是腫瘤診斷的“金標準”，醫(yī)生會根據(jù)腫瘤位置、發(fā)病階段等因素選擇穿刺或手術(shù)采集腫瘤標本，制成病理切片活檢，進行診斷或病情評估。不過，這種傳統(tǒng)的檢查方式存在局限性，例如：

部分病灶體積太小，影像學(xué)檢查難以準確定位，醫(yī)生無法操作活檢，不得不讓患者等待一段時間（有時候甚至是幾個月）再來檢查，導(dǎo)致病情延誤；

部分病灶無法穿刺（例如肝臟、大腦部位腫瘤）取樣；

手術(shù)采集腫瘤標本，給患者帶來很大痛苦，并且不能頻繁進行，因此不便用于持續(xù)性腫瘤監(jiān)測；

傳統(tǒng)活檢手段往往只能監(jiān)測單一器官，不適合常規(guī)體檢使用；

直接從腫瘤提取組織可能進一步刺激腫瘤，激發(fā)癌細胞快速增長。

血液檢查則提供了另一種備選方案。通過測定某些血液腫瘤標志物（通常是蛋白，例如癌胚抗原CEA、腫瘤特異性生長因子TSGF、甲胎蛋白AFP），可以快速診斷腫瘤存在狀態(tài)、生長情況，效率大大提升，診斷方式更加便捷。

然而血液腫瘤標志物同樣具有一些限制，包括：

假陽性率高。部分腫瘤標志物在特定正常生理情況或良性疾病下也可以異常升高。

穩(wěn)定性差。腫瘤標志物容易受到生理狀態(tài)影響，波動性大。腎功能衰竭、風(fēng)濕病、吸煙、酗酒、服用藥物等均可能導(dǎo)致濃度增高。

一種腫瘤標志物往往與多種腫瘤相關(guān)，同樣一種腫瘤也可能引起多種腫瘤標志物升高。

假陰性率高。腫瘤標志物正常，并不能排除腫瘤發(fā)生。有的腫瘤自始至終腫瘤標志物都不升高，有的腫瘤其早期標志物正常，疾病進展后才升高。

液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)，彌補了上述的一些缺點。腫瘤的監(jiān)測、用藥評估等方面，液體活檢技術(shù)大大提高了檢測時效性和準確性，在一定程度上減輕了腫瘤患者的“檢查之痛”。

二、液體活檢是什么

液體活檢技術(shù)，實質(zhì)上是體外診斷中的分子診斷技術(shù)，在樣本來源上的延伸（從組織延伸至血液、體液、外泌體等，臨床更多采用血液），通過檢測腫瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放到血液循環(huán)中的腫瘤細胞(CTC)和腫瘤DNA(ctDNA)碎片,早期篩查、檢測腫瘤，或評估藥物療效等。由于其非侵入式取樣特性，是檢測腫瘤、輔助治療的突破性技術(shù)，是“精準醫(yī)療”代表性的診斷技術(shù)。

表1 腫瘤標志物檢測和液體活檢的區(qū)別

三、 液體活檢的應(yīng)用方向

液體活檢技術(shù)可應(yīng)用于腫瘤的早期篩查、檢測、用藥指導(dǎo)、評估、觀察，貫穿癌癥診治全程，同樣是液體活檢技術(shù)的核心優(yōu)勢之一。

1.腫瘤篩查：當腫瘤生長到一定階段，會向血液循環(huán)釋放腫瘤細胞（CTC）或者腫瘤DNA（ctDNA，CTC和ctDNA將在后續(xù)文章中詳細介紹），通過檢測它們有助于篩查腫瘤。

2.腫瘤分期分級：循環(huán)系統(tǒng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，如果將外周血CTC計數(shù)和染色作為臨床分期的參考條件，可增進對腫瘤分期的理解，有利于醫(yī)生制定腫瘤治療方案。另一方面，在癌癥突變的不同階段，CTC含量和ctDNA突變情況都可能會不同，有助于醫(yī)生判斷病人的腫瘤進展。

3.預(yù)后評估：癌癥患者接受治療有效，CTC數(shù)量將會相應(yīng)減少；療效欠佳，CTC數(shù)量變化很小。因此血液CTC含量變化可以幫助判斷治療效果，了解病人耐藥情況和疾病進展，進一步調(diào)整治療方案。

4.精準用藥（個體化治療）：同一種癌癥，突變?nèi)匀豢赡懿煌�，對不同藥物反�?yīng)各異。FDA目前已經(jīng)批準了大量根據(jù)腫瘤基因型突變的癌癥個性化用藥指導(dǎo)方針。傳統(tǒng)上利用腫瘤組織活檢或手術(shù)取得的組織標本檢測腫瘤基因突變。目前研究表明，ctDNA突變與腫瘤組織突變具有高度相似性，分析血液ctDNA可以幫助醫(yī)生判斷病人腫瘤的突變類型，制定用藥方案。

5.耐藥監(jiān)控：腫瘤患者接受一段時間化療治療后，相當一部分會出現(xiàn)耐藥。過去只能在化療隨診時才能回顧性評價，且傳統(tǒng)組織活檢只能檢測腫瘤組織局部區(qū)域，不能反應(yīng)腫瘤的動態(tài)變化。近年來，越來越多研究表明，檢測患者外周血ctDNA突變類型的變化，可能是實時監(jiān)測腫瘤藥物耐藥一種非常有效的方法。

6.腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)：腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是腫瘤致死的主要原因，多數(shù)腫瘤若能早期檢測到轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，患者還有較大的治療機會。但傳統(tǒng)影像學(xué)檢測對腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的早期預(yù)警靈敏度和及時性尚有不足。癌癥復(fù)發(fā)早期，血液CTC、ctDNA即增加。

四、液體活檢的市場規(guī)模

1.全球市場規(guī)模預(yù)測

圖2  國際液體活檢全球市場規(guī)模（億美元）

資料來源：GoldmenSachs Report，浙商證券研究所

高盛將液體活檢分為早期篩查、診斷分型、伴隨檢測和病情監(jiān)測四個領(lǐng)域，預(yù)計全球市場潛力可達230億美元，并預(yù)測市場需要5-15年才能快速發(fā)展并成熟。

2.中國市場規(guī)模預(yù)測

圖3 中國液體活檢癌癥早期篩查市場規(guī)模預(yù)測

資料來源：GoldmenSachs Report，浙商證券研究所

預(yù)計未來癌癥早期篩查市場規(guī)模約在518億元人民幣，其中男性肝癌、胃癌和肺癌未來市場空間較大，而女性乳腺癌由于發(fā)病年齡早，發(fā)病率高，是未來癌癥早期篩查市場空間最大的瘤種。

結(jié)合目前液體活檢發(fā)展的勢頭來看，雖然液體活檢在癌癥治療市場份額相對較小，但對腫瘤患者而言是“剛需”。預(yù)計未來2-5年內(nèi)，這部分市場會率先開始發(fā)展。早期篩查市場雖然空間大，但是目前技術(shù)尚未達到臨床需求，而且價格高，客戶接受程度低，推廣困難。技術(shù)突破和成本降低是腫瘤早期篩查市場的催化劑。

最后，強調(diào)兩點內(nèi)容：

1.液體活檢尚不能用于腫瘤早篩。早篩是指對腫瘤的預(yù)測，以及早期腫瘤的檢查。因為只有當腫瘤生長到一定階段后，CTC或者ctDNA進入血液，才能通過液體活檢的方式檢測出來。而此時，腫瘤往往已經(jīng)生長到一定規(guī)模，不再是早期腫瘤了。

2.液體活檢技術(shù)不是傳統(tǒng)檢查的替代技術(shù)。腫瘤的初步診斷、確診和療效評估，應(yīng)該根據(jù)實際情況，結(jié)合影像、腫瘤標志物和液體活檢等檢查方式綜合判斷。液體活檢在一定程度上解決了傳統(tǒng)技術(shù)的部分局限性，但尚不足以替代傳統(tǒng)檢測技術(shù)。

液體活檢專題（二）——技術(shù)分類

一、液體活檢的技術(shù)分類

目前，液體活檢主要包括CTC（circulatingtumor cells，即循環(huán)腫瘤細胞）檢測、ctDNA（circulatingtumor DNA，循環(huán)腫瘤DNA）檢測和外泌體（Exosome）檢測三類技術(shù)。

圖1 液體活檢分類

資料來源：浙商證券研究所

圖2 各類液體活檢技術(shù)的區(qū)別

二、液體活檢各類技術(shù)的研究情況

1.CTC檢測的臨床研究統(tǒng)計

截至2018年4月13日，全球共有CTC檢測相關(guān)研究589項，其中美國259項，中國96項。地區(qū)分布如下：

圖3 全球CTC檢測研究分布

資料來源：ClinicalTrails

2.ctDNA檢測的臨床研究統(tǒng)計

截至2018年4月13日，全球共有ctDNA檢測相關(guān)研究212項，其中美國56項，中國30項。地區(qū)分布如下：

圖4 全球ctDNA檢測研究分布

資料來源：ClinicalTrails

3.外泌體檢測的臨床研究統(tǒng)計

截至2018年4月13日，全球共有外泌體檢測相關(guān)研究77項，其中美國26項，中國6項。地區(qū)分布如下：

圖5 全球外泌體檢測研究分布

資料來源：ClinicalTrails

上述數(shù)據(jù)表明，研發(fā)進度上CTC>ctDNA>外泌體，北美>西歐>東亞，未來北美和歐洲依然將是液體活檢研究和應(yīng)用最活躍的地區(qū)。

CTC檢測的臨床研究最多，技術(shù)最成熟，未來可能首先實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。目前全球已有9個CTC的四期（上市后）臨床實驗，預(yù)計1-2年內(nèi)會有更多CTC檢測產(chǎn)品面世。ctDNA研究相對較少，臨床研究主要處于一期和二期，預(yù)計2-3年后產(chǎn)品才會逐漸上市。外泌體研究起步晚，臨床研究非常少，僅有1例四期臨床的實驗。

目前國內(nèi)進行CTC、ctDNA檢測的液體活檢公司數(shù)十家，基于組織活檢的基因檢測公司則數(shù)量眾多。但是，具有臨床試點資質(zhì)的醫(yī)院較少，樣本資源有限，成為各大公司爭搶的對象。未來液體活檢將面臨一個大的整合階段，那些能夠占領(lǐng)渠道和臨床資源的公司勢必在競爭中處于優(yōu)勢地位，并有望通過整合其他公司而發(fā)展壯大。

 三、國內(nèi)外液體活檢產(chǎn)品的審批情況

1.美國液體活檢產(chǎn)品審批情況

FDA目前僅批準了三款液體活檢相關(guān)產(chǎn)品，分別是楊森診斷公司（Janssen Diagnostics）的Cell Search（基于CTC檢測），Epigenomics公司的Epipro  Colon技術(shù)（基于ctDND檢測），以及羅氏的cobas EGFR突變檢測試劑盒v2。

圖6 美國批準的第一個CTC 檢測系統(tǒng)--CellSearch

資料來源：CellSearch 說明書，浙商證券研究所

圖7 美國批準的第一個ctDNA 檢測產(chǎn)品--EpiproColon

資料來源：EpiproColon 說明書，浙商證券研究所

圖8 cobas EGFR 突變檢測試劑盒v2

資料來源：浙商證券研究所

（1）CellSearch

美國FDA在2004年、2007年和2008年分別批準CellSearch 系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌與前列腺癌的預(yù)后評估、無進展生存期和總生存期預(yù)測。我國CFDA在2012年批準了CellSearch 系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)后評估。雖然目前市場上的CTC檢測儀器很多，但是這是唯一一款通過FDA認證的儀器。

（2）EpiproColon試劑盒

2016年4月，美國FDA批準了Epigenomics公司以血液為基礎(chǔ)篩查結(jié)直腸癌的EpiproColon技術(shù)。結(jié)直腸癌病人Septin9基因V2區(qū)域的胞嘧啶會發(fā)生甲基化，而正常人不發(fā)生。外周血Septin9基因發(fā)生的甲基化可以通過DNA的特異擴增檢測。EpiproColon（Septin9基因甲基化檢測試劑盒）能檢測血液中Septin9基因V2區(qū)域發(fā)生甲基化的CpG島bisDNA序列。臨床數(shù)據(jù)顯示EpiproColon可檢出68%的病例。這是FDA批準的第一款基于ctDNA進行腫瘤篩查的產(chǎn)品。

（3）cobasEGFR突變檢測試劑盒v2

這是一款以血液為基礎(chǔ)、伴隨抗癌藥特羅凱（Tarceva，通用名：erlotinib，厄洛替尼）治療的診斷試劑盒。采用cobasEGFR Mutation Test v2檢測患者血液樣本中存在的特定NSCLC突變（外顯子19刪除或外顯子21[L858R]置換突變，10-20%的NSCLC病例存在這類突變）幫助鑒別可能從特羅凱（Tarceva）治療受益的患者。這是FDA批準的首個以血液為基礎(chǔ)、用于檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的檢測試劑盒。

2. 中國液體活檢產(chǎn)品審批情況

中國市場方面，CFDA目前除批準了楊森診斷公司（JanssenDiagnostics）的Cell Search以外，僅批準了三個國內(nèi)產(chǎn)品：（1）格諾思博公司的葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒；（2）友芝友公司的循環(huán)腫瘤細胞快速染色液；（3）艾德生物的ctDNA檢測試劑盒

圖9 CFDA 批準的第一個CTC檢測試劑盒—CytoploRare

資料來源：格諾思博，浙商證券研究所

圖10 CFDA 批準友芝友公司的循環(huán)腫瘤細胞快速染色液

資料來源：友芝友公司官網(wǎng)，浙商證券研究所

圖11 艾德生物的人類EGFR突變基因檢測試劑盒（Super-ARMS?）

資料來源：艾德生物官網(wǎng)

從中國和美國液體活檢的產(chǎn)品來看，液體活檢總體來說還處在萌芽期，產(chǎn)品很少，市場尚未打開。主要的新產(chǎn)品都在近年才公布，可以說未來還有很大的發(fā)展空間。

液體活檢專題（三）——產(chǎn)業(yè)鏈和行業(yè)問題

近幾年，液體活檢概念比較火爆，屬于熱門投資領(lǐng)域。有沒有朋友好好想想，這個領(lǐng)域可能存在一些問題？

一、液體活檢行業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈

液體活檢行業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈可以描述為：上游器械、原材料——中游產(chǎn)品生產(chǎn)——下游數(shù)據(jù)處理。

1.上游器械和原材料產(chǎn)品技術(shù)壁壘高

器械主要包括CTC分析儀、數(shù)字PCR儀、二代測序儀等，試劑盒的關(guān)鍵原材料是抗體和芯片。這些儀器和原材料的生產(chǎn)技術(shù)壁壘很高，專利保護嚴格，國外公司（賽默飛世爾、奧林巴斯等）形成了高度市場壟斷。國內(nèi)已有幾家公司通過并購實現(xiàn)二代測序儀的生產(chǎn)，但產(chǎn)品性能與國外產(chǎn)品相比差距較大，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重，競爭激烈。

2.中游企業(yè)

中游試劑盒生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量較多，競爭激烈。上期文章已經(jīng)分析了國內(nèi)外目前在研產(chǎn)品數(shù)量。國內(nèi)友芝友、益善生物等企業(yè)的液體活檢產(chǎn)品已經(jīng)獲得CFDA上市審批，產(chǎn)品均為I類或者II類器械。

3.下游企業(yè)

下游主要考慮兩個要素：一是銷售能力，由于液體活檢并不是主要的腫瘤檢驗方式且價格偏高，受眾規(guī)模小，醫(yī)院采購量有限，有渠道進入醫(yī)院的企業(yè)可以“占山為王”，因此中游企業(yè)對銷售渠道的依賴比較嚴重；二是數(shù)據(jù)解讀分析能力，解讀準確度高、速度快的產(chǎn)品必定更受市場青睞。

該類產(chǎn)品尚不能進入醫(yī)保目錄是制約銷售的關(guān)鍵因素。醫(yī)院要考慮“藥占比”，液體活檢產(chǎn)品高昂的價格，導(dǎo)致其進入公立醫(yī)院必然面臨重重困難。因此很多產(chǎn)品都是進入了非公立的腫瘤治療中心、民營醫(yī)院、第三方檢驗中心等機構(gòu)，銷售數(shù)量有限。

 二、液體活檢行業(yè)面臨的主要問題

1.液體活檢僅被看作是組織活檢的替補方案

患者如何在液體活檢和組織活檢之間選擇，取決于檢查的目的是什么。初始診斷優(yōu)先選擇組織活檢，只要患者能夠提供足夠的組織樣本；如果組織樣本不足量，液體活檢可以是替補方案。因此，液體活檢不會替代其他檢查方式，也難以搶占傳統(tǒng)活檢的市場份額。

2.假陰性問題

如果液體活檢的結(jié)果為陽性，可以作為制定治療方案的依據(jù)之一。問題在于，陰性結(jié)果能否采納需要進一步驗證。許多腫瘤的CTC、ctDNA數(shù)量不足或者腫瘤存在明顯異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤即使突變，液體活檢試劑盒也不一定能捕捉到CTC或ctDNA，血液檢查結(jié)果也可能為陰性。因此，液體活檢難以用于早篩，更多用于腫瘤中后期（IV期以后）的治療效果評價（但是這個結(jié)論，目前也被第4條中的一篇綜述文獻推翻了）。

3.價格高，暫時不能進醫(yī)保目錄，推廣難度大

低通量液體活檢產(chǎn)品價格低廉，但是檢出率也較低，應(yīng)用前景有限。高通量產(chǎn)品對部分腫瘤的檢出率高達80%-90%，但價格偏高。以華大基因個性化診療檢測Oseq-T/ctDNA為例，該產(chǎn)品可一次性檢測508個基因，并解讀100種抗腫瘤藥物和基因變異的關(guān)系（包含化療藥物26種，已經(jīng)獲FDA批準靶向藥物47種以及正在進行臨床III/IV期試驗藥物27種），靈敏度、特異性高達99%，產(chǎn)品官網(wǎng)標價14800元/次�；颊哒麄�治療過程平均要檢查3-4次，液體活檢費用在5-8萬元左右。國內(nèi)部分廠家的CTC檢測產(chǎn)品，單次檢查費用在5000-8000元左右，整個療程檢查總費用近5萬元。同時，這類產(chǎn)品尚未納入醫(yī)保目錄，普通民眾較難獨立接受如此高昂的價格。

4.對cfDNA產(chǎn)品的可靠性質(zhì)疑  

年初，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在《Journalof Clinical Oncology》雜志發(fā)表了一篇題為“Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists JointReview”的綜述文章，對ctDNA的分析有效性、臨床有效性和臨床實用性提出質(zhì)疑。調(diào)查結(jié)果顯示：（1）以前的部分研究指出，ctDNA更適合用于晚期癌癥的篩查，而非用于臨床早篩，但是目前看來，即使用于晚期癌癥，其有效性和合理性也沒有足夠的證據(jù)來證明；（2）還沒有足夠的證據(jù)支持常規(guī)使用ctDNA檢測早期癌癥，并以此做出治療決策、監(jiān)測治療效果、尋找殘留癌細胞；（3）液體活檢與組織檢測經(jīng)常結(jié)果不一致，因此陰性液體活檢結(jié)果應(yīng)與腫瘤組織基因分型對比確認。文章強調(diào)，ctDNA檢測結(jié)果必須與其他信息結(jié)合，才能為患者提供最佳選擇。

因此，液體活檢技術(shù)，對于資本圈而言是makesense，對于醫(yī)學(xué)界而言，可能是nosense！那么，這個領(lǐng)域真正的商業(yè)化價值會是什么？（個人認為可能是單個瘤細胞的捕獲和分離，用于后期繼續(xù)研究。僅代表個人觀點，持不同意見的朋友歡迎討論）

液體活檢的三個領(lǐng)域中（CTC、ctDNA和外泌體的檢測），CTC檢測產(chǎn)品技術(shù)更為成熟，部分產(chǎn)品已經(jīng)上市銷售。ctDNA產(chǎn)品的性能近期頻受質(zhì)疑，外泌體則處于早期研發(fā)階段，尚未有企業(yè)推出產(chǎn)品。