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編者按：目前常用的乙型肝炎（乙肝）標志物并不能完全滿足臨床需求。近年來發(fā)現(xiàn)一些新型HBV標志物，他們能否應(yīng)用于臨床？對此還需做出怎么樣的努力？最大的障礙是什么？“第四屆中部肝病與感染國際高峰論壇”召開期間，北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強教授對此發(fā)表題為“新的HBV標志物在臨床中的應(yīng)用”的報告。

目前臨床常用的HBV標志物仍存在不足

王貴強教授：目前常用的乙肝標志物主要有HBV DNA、HBsAg和HBeAg等乙肝五項，但仍不能完全滿足臨床需求。比如病毒載量水平，它的變化和疾病的臨床轉(zhuǎn)歸有一定關(guān)系，但是并不能用于不同時期肝病的鑒別。雖然在免疫耐受期、免疫清除期和抗-HBe陰性慢乙肝等患者中，HBV DNA水平可以反映病毒的復(fù)制能力和傳染性的大小，但其對不同期的判別還有一些局限性。

而對于HBsAg來說，現(xiàn)在大家很重視其檢測，包括基線的檢測、預(yù)測療效，以及對干擾素治療的應(yīng)答預(yù)測以及臨床治愈等。目前，HBeAg血清轉(zhuǎn)換是一個非常重要的臨床治療指標，但是仍然有一部分患者持續(xù)存在HBeAg。

因此，現(xiàn)有的這些乙肝的檢測指標還不足以滿足臨床需求，這也是大家在紛紛開發(fā)一些新的指標來進行乙肝評估的原因，包括適應(yīng)證的選擇、治療監(jiān)測隨訪、療效的預(yù)測以及停藥指標等。

三大類新型HBV標志物有望用于常規(guī)臨床實踐

王貴強教授：目前大家比較關(guān)注的新指標主要包括抗-HBc定量、HBV RNA和核心相關(guān)的抗原。對于這三個指標，目前已有大量的研究數(shù)據(jù)，包括我們團隊也在抗-HBc定量的價值方面做了大量的工作，取得了很好的結(jié)果。

第一，抗-HBc定量

HBcAg是個非常重要的免疫原，它可以啟動強烈的免疫反應(yīng)，這也是為什么臨床上將抗-HBc視為HBV感染的一個很重要的標志，包括既往的感染和現(xiàn)癥的感染，抗-HBc都是陽性。近年來，夏寧邵教授團隊開發(fā)出了抗-HBc的定量檢測方法，隨后通過臨床實踐證實了這一指標的巨大臨床應(yīng)用價值。

⑴抗-HBc定量水平與自然史的不同時期有非常密切的關(guān)系。例如，在免疫耐受期的水平相對比較低，而在免疫清除期、HBeAg陽性慢乙肝時水平就很高，在非活動HBsAg攜帶或者低復(fù)制期時水平很低，所以其定量水平與炎癥是密切相關(guān)的。

從理論上也提示抗-HBc定量水平可能與免疫活化相關(guān)，這也是大家感興趣的一個非常重要的點。包括我們自己的研究也發(fā)現(xiàn)了這個特點，抗-HBc定量水平可以作為自然史的判別指標之一。

例如，要判別非活動HBsAg攜帶人群，僅僅根據(jù)HBV DNA水平＜2000 IU、轉(zhuǎn)氨酶正常是不夠的，現(xiàn)在有研究者提出加上肝臟彈性檢測才更可能確切地診斷非活動HBsAg攜帶，那如果再加上抗-HBc水平，有可能進一步提高診斷準確率。

⑵在沒有明顯炎癥、沒有損傷的人群中抗-HBc水平低，而有炎癥有損傷、轉(zhuǎn)氨酶高的人群中水平高�；�于這樣的情況，我們又做了深入的研究，發(fā)現(xiàn)抗-HBc定量檢測在轉(zhuǎn)氨酶正常的人群中有很好的應(yīng)用價值。這是非常大的一個突破，因為目前我們用轉(zhuǎn)氨酶反映肝細胞炎癥壞死，但是轉(zhuǎn)氨酶有其局限性，持續(xù)小規(guī)模或者小范圍的壞死損傷，轉(zhuǎn)氨酶可能沒有變化。

另有研究發(fā)現(xiàn)，通過肝活檢仍然有1/3左右的轉(zhuǎn)氨酶正常患者的炎癥壞死達到了抗病毒的標準，需要進行抗病毒治療。我們利用“十二五”重大專項隊列，得到了與既往研究類似的結(jié)果，在193例轉(zhuǎn)氨酶正�；颊咧凶龈闻K穿刺活檢后發(fā)現(xiàn)超過1/3（35%～36%）的患者的炎癥壞死程度達到了需要治療干預(yù)的程度。同樣也有30%以上患者的纖維化達到了需要干預(yù)治療的程度，這部分患者實際現(xiàn)在是被漏掉的。

我們現(xiàn)在強調(diào)對于慢乙肝的治療要更積極地放寬適應(yīng)證，但是我們還沒有很好的依據(jù)。而只通過轉(zhuǎn)氨酶這個指標漏掉了30%的患者，所以現(xiàn)在非常迫切的需要一些指標來彌補ALT的不足，抗-HBc定量是一個很好的候選指標。現(xiàn)在開展“十三五”重大專項研究，我們繼續(xù)擴大樣本量進行深入的研究。如果能證明這一點，則可能會改變我們的適應(yīng)證和治療策略。

⑶關(guān)于抗-HBc定量，最近這些年也有很多的專家，包括我們自己、侯金林教授、夏寧邵教授團隊都做了大量的工作，發(fā)現(xiàn)無論是基于核苷（酸）類似物還是干擾素的治療，基線抗-HBc水平越高，治療應(yīng)答越好。這提示基線抗-HBc水平與基線免疫可能有關(guān)系，這方面也值得進行深入的機制研究。

綜合來看，抗-HBc這個指標在自然史的判斷以及治療決策中可能都發(fā)揮巨大的作用�，F(xiàn)在試劑已經(jīng)上市了，也希望大家進入深入的研究。

第二，HBV RNA

HBV RNA與HBV DNA有一定的平行關(guān)系，可以反映復(fù)制的前體和抗原的表達，所以大家開始關(guān)注HBV RNA水平的動態(tài)變化和治療應(yīng)答，最近發(fā)現(xiàn)HBV RNA可以作為停藥的一個指標。例如，使用核苷（酸）類似物抗病毒治療后，HBV DNA很快下降，但是如果HBV RNA沒有陰轉(zhuǎn)，患者停藥后的復(fù)發(fā)率會高，所以HBV DNA下降不足以證明復(fù)制能力的抑制。很多專家提出HBV DNA和HBV RNA均檢測不到才可以安全停藥的觀點。

HBV RNA的水平實際與cccDNA的水平也有一定的相關(guān)，它也反映了體內(nèi)的乙肝復(fù)制的模板cccDNA的耗竭情況。HBV RNA的檢測現(xiàn)在是很熱的一個研究領(lǐng)域，盡管臨床上如何使用還需要深入的研究。

第三，核心相關(guān)抗原

核心相關(guān)抗原最大的優(yōu)勢是其與肝內(nèi)cccDNA有非常好的相關(guān)性，這也是大家開始關(guān)注的一個非常重要的原因。

①核心相關(guān)抗原的檢測可以彌補目前HBV DNA、HBeAg指標的不足。例如，在抗病毒治療HBV DNA陰轉(zhuǎn)后，沒有其他指標來評估病毒的儲備和cccDNA，就可以應(yīng)用核心相關(guān)抗原反映cccDNA模板的儲存量。

與HBV RNA類似，也可能作為停藥或者說更積極干預(yù)的一個指標。例如，患者通過抗病毒治療，HBV DNA陰轉(zhuǎn)檢測不到，但是核心相關(guān)抗原仍然持續(xù)高水平，這提示沒有真正實現(xiàn)抑制病毒復(fù)制，沒有真正解決模板的問題，所以還需要更積極的干預(yù)。

②核心相關(guān)抗原的檢測在自然史中也有一定的價值。例如免疫耐受期的水平比較高，免疫清除期相對比較低，而非活動HBsAg攜帶，即所謂的免疫控制期水平也相對比較低，所以核心相關(guān)抗原可作為自然史判斷的指標之一。

③在治療應(yīng)答中核心相關(guān)抗原下降的幅度和強度，可能對預(yù)后和預(yù)測療效有很好的價值。在核心相關(guān)抗原水平持續(xù)高水平的時候，肝癌的發(fā)生也是相對高的，所以它可以預(yù)測肝癌的發(fā)生，尤其是在核苷（酸）類似物治療后HBV DNA檢測不到的人群中，仍然會有一部分患者發(fā)生肝癌。我們非常關(guān)注核心相關(guān)抗原在這一群體中能不能作為一個很好的預(yù)測指標，值得深入的研究。

④此外，核心相關(guān)抗原與cccDNA、HBV DNA、HBsAg等都有一定的相關(guān)性。對于有HBsAg基因整合的人群，HBsAg不能作為很好的指標，就可以通過核心相關(guān)抗原的檢測來彌補這個不足。

總之，這些新的乙肝指標還需要大量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來進一步支撐它的臨床應(yīng)用價值，希望這些新的指標能在自然史的判斷、治療效果的評價，以及治療決策等方面發(fā)揮作用。

如何對患者精準分型是目前乙肝診治的最大障礙，多中心大樣本的研究是關(guān)鍵

王貴強教授：目前乙肝藥物的可及性很好，我們強調(diào)該治的患者不要漏掉，但是如何把那些該治的患者都找出來，這是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。按照目前的診斷標準，免疫耐受期、免疫清除期和低復(fù)制的患者這幾個人群中間都有重疊，臨床醫(yī)生很難真正把他們鑒別出來，區(qū)分哪些患者需要治，哪些患者不需要治，亟需新的指標來彌補這一不足。

前期研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶正常的人群中，肝穿發(fā)現(xiàn)有1/3左右的患者需要治療，那這些患者怎么把他找出來？全靠肝穿是不現(xiàn)實的�，F(xiàn)在對于纖維化已經(jīng)有了一些無創(chuàng)的指標，但是炎癥指標沒有很好的替代。事實上，我們的臨床需求很大，但是研究還是滯后的，尤其是現(xiàn)在疾病程度的判斷，我們急需一些新的指標和新的理念。

上述抗-HBc定量可以彌補轉(zhuǎn)氨酶這個指標的不足，HBV RNA可以彌補DNA在抗病毒治療以后的DNA這個指標的不足，核心相關(guān)抗原可以彌補cccDNA模板這方面檢測方法的不足。

對于這三個指標，目前大家都在積極探索，為了少走彎路，首先是要結(jié)合臨床。目前這幾個指標前期研究的樣本量都有限，需要更大規(guī)模的臨床研究來證明它在診斷治療中的價值。想要少走彎路，最好組織全國多中心的研究。因為單中心的樣本量都有限，數(shù)據(jù)的可信度或者說證據(jù)等級都有限，通過多中心大樣本的隊列可以把這個事情搞得更清楚，所以希望可以組織區(qū)域性的或者全國的多中心的協(xié)作研究，對這幾個指標進行一些深入的工作。