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      近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組學(xué)與信息重點實驗室劉江課題組與芝加哥大學(xué)的研究人員合作，在腎癌發(fā)病機制的研究中取得新進展，研究發(fā)現(xiàn)在低氧的生理條件下，核蛋白SPOP（speckle-type POZ protein） 的過表達和錯誤定位是引發(fā)腎癌產(chǎn)生的核心因素。相關(guān)學(xué)術(shù)論文SPOP Promotes Tumorigenesis by Acting as a Key Regulatory Hub in Kidney Cancer 在線發(fā)表在Cancer Cell雜志上。

 

     腎癌是泌尿生殖系常見惡性腫瘤之一，約占成人惡性腫瘤的3%左右，死亡率占癌癥死亡的2%。目前腎癌最主要治療方法是腎根治性手術(shù)切除，然而腎癌起病隱匿，往往缺乏早期臨床表現(xiàn)。大約30%的腎癌患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，未轉(zhuǎn)移的腎癌患者在進行切除術(shù)后，還有大約40%的患者會復(fù)發(fā)。并且腎癌對放療、化療均不敏感。因此，急需深入探索腎癌發(fā)病的分子機制，找到腎癌早期診斷和治療的分子靶標(biāo)。

 

      腎透明細(xì)胞癌是腎癌最常見的病理學(xué)類型，占腎癌的75%，SPOP是泛素連接酶E3 家族成員Cul3 與底物結(jié)合的橋梁蛋白（adaptor），通過介導(dǎo)許多核蛋白的泛素化而促進它們的降解，從而參與調(diào)控細(xì)胞的多種功能。劉江博士過去的研究發(fā)現(xiàn)，SPOP在99%的腎透明細(xì)胞癌的腫瘤組織中過表達，而在對應(yīng)的正常腎組織中表達很低，還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌SPOP仍過表達，闡明SPOP是透明細(xì)胞癌的標(biāo)記分子（Science，2009）。

 

      課題組近期的研究結(jié)果顯示，核蛋白SPOP 在腎癌組織中過量表達并錯誤定位在細(xì)胞質(zhì)里。腎癌中，過度活化的缺氧誘導(dǎo)因子HIF可以轉(zhuǎn)錄調(diào)控SPOP表達。低氧微環(huán)境可以驅(qū)使過表達的SPOP蛋白在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積。與核定位SPOP 的促凋亡功能不同，胞質(zhì)型SPOP 能加速細(xì)胞增殖。通過生物信息分析和實驗驗證，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)中的SPOP與腫瘤抑制因子PTEN 和ERK 磷酸酶DUSP7 相結(jié)合，并通過泛素化通路使其降解，從而激活了PI3K-Akt和ERK信號通路。此外，腎癌中SPOP還通過降解Daxx和Gli2來抑制細(xì)胞凋亡和促進細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。相反敲除SPOP后能特異性殺死腎透明細(xì)胞癌，但對正常細(xì)胞影響較小。

 

      以上結(jié)果闡明了SPOP在促進腎癌形成中的重要機制，即作為一個關(guān)鍵樞紐蛋白連接了低氧應(yīng)激反應(yīng)和泛素化降解腫瘤抑制因子。該研究揭示了腎癌中SPOP的原癌基因功能，為SPOP作為潛在分子探針或藥物靶標(biāo)提供線索，同時也為腎癌診斷和治療提供新的理論依據(jù)。  

 

      該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等有關(guān)項目的資助。