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最近，我剛剛為大家介紹過(guò)“芯片實(shí)驗(yàn)室”這一前沿技術(shù)。顧名思義，芯片實(shí)驗(yàn)室也就是將實(shí)驗(yàn)室搬到了芯片上，它可以將多種實(shí)驗(yàn)室操作，例如樣品制備、生化反應(yīng)、檢測(cè)分析，集成于一塊幾平方厘米的芯片上，從而對(duì)于細(xì)菌、病毒、污染物、生物標(biāo)記物等進(jìn)行檢測(cè)和分析，幫助監(jiān)測(cè)人體健康狀況。
今天，我們要介紹的創(chuàng)新成果，仍然是與一項(xiàng)重要的前沿科技相關(guān)，它和芯片實(shí)驗(yàn)室有點(diǎn)相似。這項(xiàng)技術(shù)就是：“器官芯片”，也可稱(chēng)為“芯片上的器官”（organs-on-chips）。
那么，什么是器官芯片呢？
器官芯片，其實(shí)是一種多通道的三維微流體細(xì)胞培養(yǎng)芯片，它能模擬人體器官或者整個(gè)器官系統(tǒng)的活動(dòng)、力學(xué)和生理反應(yīng)，也可以說(shuō)是一種人造器官。
芯片實(shí)驗(yàn)室（LOCs）與生物細(xì)胞技術(shù)相結(jié)合，為科學(xué)界進(jìn)一步研究器官特性提供了便利，特別是這些研究能夠在體外開(kāi)展，因此就產(chǎn)生出器官芯片這一技術(shù)和研究領(lǐng)域。器官芯片屬于生物醫(yī)療工程的研究范疇，更確切地說(shuō)是一種生物微機(jī)電系統(tǒng)。
通過(guò)上面的闡述，大家也許對(duì)于器官芯片的基本結(jié)構(gòu)、作用和研究領(lǐng)域有了一個(gè)初步認(rèn)識(shí)。此時(shí)，也許有人會(huì)問(wèn)：
器官芯片到底有什么作用呢？
簡(jiǎn)單說(shuō)，器官芯片的作用主要體現(xiàn)在生命研究、疾病治療、藥物和疫苗的研發(fā)等方面。
這里，我們用藥物研發(fā)來(lái)舉例說(shuō)明下。眾所周知，藥物研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)、耗力、耗資的過(guò)程，而其中有一個(gè)不可或缺的環(huán)節(jié)就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而我們平時(shí)最常見(jiàn)到的用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物就是：小白鼠。
可是，由于人體和動(dòng)物體存在著巨大差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并不能十分準(zhǔn)確有效地反映出人體對(duì)于藥物的反應(yīng)，即使某種藥物通過(guò)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也有可能無(wú)法通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)，最終導(dǎo)致無(wú)法真正的投產(chǎn)上市，還會(huì)造成嚴(yán)重的成本浪費(fèi)。
因此，科學(xué)家們?cè)谂ふ乙环N更加迅速、有效的臨床前的藥物試驗(yàn)方法，他們想到了器官芯片取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。器官芯片，不僅可以更加真實(shí)地反映出人體的情況，而且能節(jié)約藥物研發(fā)的成本，縮短測(cè)試時(shí)間，降低風(fēng)險(xiǎn)。另外，它還可以避免許多動(dòng)物保護(hù)方面涉及的道德問(wèn)題。
下面，為大家列舉幾種器官芯片。
"肺芯片”
（圖片來(lái)源: 維基百科）
"心臟芯片”
（圖片來(lái)源: 維基百科）
"腎單位芯片”
（圖片來(lái)源: 維基百科）
"動(dòng)脈芯片”
（圖片來(lái)源: 維基百科）
“人體芯片”，同時(shí)模仿不同的人體器官，以達(dá)到模仿整個(gè)身體的生物仿生器件。
（圖片來(lái)源: 維基百科）
除此之外，筆者之前的文章對(duì)于“芯片上的器官”也有過(guò)介紹。
《芯片上的器官模型：有助于研究早衰癥和血管疾�。 愤@篇文章，介紹過(guò)美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院的科研人員，使用這種新型“芯片上的早衰癥模型”，開(kāi)發(fā)出一種概括血管動(dòng)力學(xué)的方法，以便更好地理解血管疾病和衰老。
芯片上的器官平臺(tái)旨在使用小型流體設(shè)備理解復(fù)雜的血管微環(huán)境。
（圖片來(lái)源: Joao Ribas, 布萊根婦女醫(yī)院）
《3D打印的“芯片上的器官”：有效助推人體健康研究》這篇文章，介紹過(guò)美國(guó)哈佛大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)的首個(gè)完全通過(guò)3D打印的“芯片上的心臟”，它也集成了感知功能。
“芯片上的心臟”是一種完全通過(guò)3D打印技術(shù)，通過(guò)內(nèi)置傳感器測(cè)量身體組織的收縮力量，為科學(xué)家研究心臟肌肉組織開(kāi)辟了新途徑。
（圖片來(lái)源于: 疾病的生物物理學(xué)研究小組 Johan Lind/劉易斯實(shí)驗(yàn)室，Lori K. Sanders/哈佛大學(xué)）
創(chuàng)新
了解完這么多關(guān)于器官芯片的背景知識(shí)后，接下來(lái)的創(chuàng)新研究成果介紹，相信大家理解起來(lái)會(huì)容易很多。
在器官芯片內(nèi)，人類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)至完全分化和功能化的組織，例如模仿肺和腸，通常需要數(shù)周時(shí)間。所以，研究人員們一直都在嘗試?yán)斫馑幬�、毒素和擾動(dòng)是如何改變組織的結(jié)構(gòu)和功能。
Donald Ingber 教授領(lǐng)導(dǎo)的美國(guó)哈佛大學(xué)Wyss 生物啟發(fā)工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的研究團(tuán)隊(duì)，一直都致力于探索出無(wú)創(chuàng)性的方案，從而能夠在這些微流體裝置內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)細(xì)胞的健康和成熟。
器官芯片中的細(xì)胞，例如大腦神經(jīng)細(xì)胞或者心臟細(xì)胞，一般都是具有電活性的。在這些器官芯片中，對(duì)于細(xì)胞分化或者響應(yīng)藥物的過(guò)程中其電氣功能的變化進(jìn)行測(cè)量，會(huì)變得十分困難。
現(xiàn)在，Ingber 教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)與Kit Parker 教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)力合作，研發(fā)出新方案解旨在決這些問(wèn)題。他們?yōu)槠鞴傩酒b上了嵌入式的電極，從而可以準(zhǔn)確持續(xù)地監(jiān)測(cè)“跨膜電阻值”（TEER）。
下面這幅圖展示了這種器官芯片，它又稱(chēng)為T(mén)EER-MEA（對(duì)于這個(gè)名稱(chēng)，后面我將給大家介紹） 芯片。TEER電極是黃金組成的，MEA集電極是由灰色的鉑組成。兩條透明的、并行的、流動(dòng)的微流體通道位于MEA電極之上。
（圖片來(lái)源于: 哈佛大學(xué) Wyss 研究所）
關(guān)于TEER測(cè)量的器官芯片的設(shè)計(jì)論文發(fā)表于《芯片實(shí)驗(yàn)室》雜志，它可廣泛用于監(jiān)測(cè)組織的健康和分化，以及實(shí)時(shí)評(píng)估活細(xì)胞的電活動(dòng)。對(duì)此，研究人員在心臟芯片模型中進(jìn)行了展示。
技術(shù)
TEER
TEER 測(cè)量可用于電極之間，以及穿過(guò)由特殊器官的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成的組織接口的離子流量化，它也是多個(gè)研究所的人類(lèi)器官芯片的核心組成部分。
這些上皮細(xì)胞形成的組織層覆蓋我們皮膚和大多數(shù)內(nèi)部器官的內(nèi)部表面，而內(nèi)皮細(xì)胞形成了運(yùn)輸血液的血管和毛細(xì)血管的內(nèi)壁，支持著血管的功能。所有這些細(xì)胞層都可以作為一層抵御小分子和離子的屏障，對(duì)于器官進(jìn)行保護(hù)，另外還有一些特殊的功能例如促進(jìn)腸道吸收營(yíng)養(yǎng)，或者腎臟分泌尿液。相反地，藥物毒性、感染、炎癥和其他的有害刺激都可能會(huì)破壞這些屏障。
TEER 測(cè)量，基于對(duì)于離子通道的限制或者電阻，能夠評(píng)估這些細(xì)胞層功能的完整性，以及由于藥物或者其他毒害引起的損傷反應(yīng)。
Wyss 研究所的主管工程師、新型器官芯片設(shè)計(jì)的驅(qū)動(dòng)者 Olivier Henry 博士評(píng)論說(shuō)：
“我們使用新型層疊層制造工藝，設(shè)計(jì)出一種微流體環(huán)境。在這個(gè)環(huán)境中，TEER測(cè)量電極是整個(gè)芯片構(gòu)架的部件，并且它的位置盡可能靠近在一條或者兩條并行的流動(dòng)通道中生長(zhǎng)的組織。較之前的電極設(shè)計(jì)，這種固定的幾何形狀有利于準(zhǔn)確地測(cè)量，且這些測(cè)量在實(shí)驗(yàn)內(nèi)和實(shí)驗(yàn)之間完全可對(duì)比。另外，它也能確切地告訴我們，例如肺或腸這樣的組織，是如何在通道內(nèi)成熟、保持形狀以及在藥物或者其他操作的影響下出現(xiàn)問(wèn)題的�！�
MEA
在另外一篇發(fā)表于《芯片實(shí)驗(yàn)室》雜志的論文中，Ingber 和 Henry 的團(tuán)隊(duì)，與 Kit Parker 合作，形成一個(gè)跨學(xué)科的科研團(tuán)隊(duì)，通過(guò)在芯片中集成多電極陣列（MEAs），測(cè)量電活性細(xì)胞例如心臟肌肉細(xì)胞的行為，進(jìn)一步改善TEER芯片的性能。
芯片
研究人員采用TEER-MEA芯片，成功構(gòu)建了一個(gè)跳動(dòng)的血管化的心臟芯片。在其中，人類(lèi)心肌細(xì)胞在單個(gè)微流體通道中培養(yǎng)。這個(gè)微流體通道通過(guò)一層半滲透性的薄膜，與第二條平行的內(nèi)皮細(xì)胞血管通道相互分隔開(kāi)。
下圖是TEER-MEA芯片底層電極的掃描電子顯微鏡圖像。
（圖片來(lái)源于: 哈佛大學(xué) Wyss 研究所）
測(cè)試
為了測(cè)試芯片的新功能，團(tuán)隊(duì)向血管化的心臟芯片施加了一個(gè)已知的炎癥刺激，從而專(zhuān)門(mén)用于破壞內(nèi)皮屏障，或者用一種心臟興奮劑直接作用于心肌細(xì)胞。
第二篇研究論文的共同第一作者 Ben Maoz 博士說(shuō)：
“這種新型芯片讓我們可以實(shí)時(shí)開(kāi)展電生理學(xué)測(cè)量，通過(guò)TEER測(cè)量評(píng)估心臟內(nèi)的內(nèi)皮屏障的完整性，同時(shí)通過(guò)MEA同步量化心臟細(xì)胞的跳動(dòng)頻率。這使得我們能夠通過(guò)兩個(gè)細(xì)胞群的密切關(guān)聯(lián)，揭示出藥物是如何影響心臟功能的�！�
價(jià)值
對(duì)于這項(xiàng)研究的價(jià)值，我們先來(lái)看看研究人員是如何評(píng)論的。
Ingber 說(shuō)：
“這些具有電活性的器官芯片幫助我們打開(kāi)了一扇窗，從而更好地理解人類(lèi)器官中的細(xì)胞和組織的功能，而無(wú)需進(jìn)入人體內(nèi)，或者甚至可以從芯片上遷移細(xì)胞。我們現(xiàn)在可以開(kāi)始研究不同的組織屏障的實(shí)時(shí)損傷情況，例如感染、輻射、藥物暴露、甚至是營(yíng)養(yǎng)不良，以及它們何時(shí)被新的再生療法治愈�！�
Kit Parker 稱(chēng)：
“器官芯片的未來(lái)就是儀表化的芯片：這種概念就是數(shù)據(jù)采集期間將沒(méi)有實(shí)驗(yàn)者的參與。我們需要模仿從器官中持續(xù)采集數(shù)據(jù)的過(guò)程，從而在長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中測(cè)量藥物的有效性和安全性。該技術(shù)為我們提供一種前所未有的粒度。”
根據(jù)研究人員的說(shuō)法，最后再總結(jié)一下：
器官芯片是一項(xiàng)新興的前沿技術(shù)，它提供一種強(qiáng)有力的工具和手段，用于研究人體器官和組織的生理機(jī)能。它可以模仿正常的血液流動(dòng)、力學(xué)微環(huán)境、以及活體器官中不同的組織之間的相互作用，較體外測(cè)試的方法，它提供了一種更加系統(tǒng)化的藥物測(cè)試方法，最終將取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
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