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5月23日，Nature子刊Nature Communications雜志在線刊出題為“Crystal structure of  the receptor binding domain of the spike glycoprotein of human betacoronavirus  HK-U1”的論文，病原生物學(xué)研究所錢(qián)朝暉副研究員課題組助理研究員歐秀元博士和崔勝研究員課題組關(guān)洪鑫博士為本文的并列第一作者，錢(qián)朝暉副研究員和崔勝研究員為本文并列通訊作者。

人冠狀病毒HKU1在普通人群中的感染會(huì)導(dǎo)致感冒，在嬰兒、老人和免疫缺陷的病人中的感染能導(dǎo)致肺炎。HKU1病毒跟小鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus，MHV）和人冠狀病毒OC43同屬β冠狀病毒屬A型冠狀病毒。前期，我們發(fā)現(xiàn)，不同于MHV和OC43， HKU1病毒S蛋白的受體結(jié)合區(qū)位于S1亞基的CTD（C-terminal domain）而不是傳統(tǒng)的NTD（N-terminal domain）。在本研究中，錢(qián)朝暉課題組和崔勝課題組合作利用單波長(zhǎng)異常衍射技術(shù)（Single-wavelength anomalous diffraction, SAD）解析了1.9埃分辨率的HKU1病毒的受體結(jié)合區(qū)（圖1），發(fā)現(xiàn)其包含三個(gè)亞結(jié)構(gòu)域：核心（Core）亞區(qū)，插入（Insertion）亞區(qū)和SD-1(subdomain-1)亞區(qū)。 核心亞區(qū)和SD-1亞區(qū)在不同冠狀病毒中結(jié)構(gòu)高度保守，而插入亞區(qū)高度變異。通過(guò)構(gòu)建HKU1病毒不同亞型的S蛋白受體結(jié)合區(qū)的嵌合體，發(fā)現(xiàn)插入亞區(qū)是中和抗體的結(jié)合部位；通過(guò)進(jìn)一步的點(diǎn)突變研究，發(fā)現(xiàn)了影響中和抗體結(jié)合的5個(gè)關(guān)鍵氨基酸；最后通過(guò)在人原代呼吸道上皮細(xì)胞中的競(jìng)爭(zhēng)性感染實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了影響S蛋白與其結(jié)合受體的2個(gè)關(guān)鍵氨基酸（圖2）。另外，通過(guò)對(duì)MHV的SD-1上相關(guān)氨基酸的突變發(fā)現(xiàn)SD-1跟CTD的相互作用影響S蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定，提出SD-1可能是將S蛋白跟受體結(jié)合引起構(gòu)象改變的信號(hào)傳導(dǎo)到S蛋白其它部分的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。該研究成果將會(huì)為進(jìn)一步研究冠狀病毒的進(jìn)入、免疫和進(jìn)化機(jī)制打下良好基礎(chǔ)。

圖1 HKU1 S蛋白受體結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)

圖2 W515和R517是與受體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸

本研究獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-014）、國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研究和發(fā)展計(jì)劃的資助。特別感謝瑞士光源蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站（X06DA）王梅天教授團(tuán)隊(duì)提供的Native-SAD技術(shù)和測(cè)量機(jī)時(shí)的支持。

Abstract

Human coronavirus (CoV) HKU1 is a pathogen causing acute respiratory illnesses and so far little is known about its biology. HKU1 virus uses its S1 subunit C-terminal domain (CTD) and not the N-terminal domain like other lineage A β-CoVs to bind to its yet unknown human receptor. Here we present the crystal structure of HKU1 CTD at 1.9?? resolution. The structure consists of three subdomains: core, insertion and subdomain-1 (SD-1). While the structure of the core and SD-1 subdomains of HKU1 are highly similar to those of other β-CoVs, the insertion subdomain adopts a novel fold, which is largely invisible in the cryo-EM structure of the HKU1 S trimer. We identify five residues in the insertion subdomain that are critical for binding of neutralizing antibodies and two residues essential for receptor binding. Our study contributes to a better understanding of entry, immunity and evolution of CoV S proteins.