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巨噬細(xì)胞，作為固有免疫的重要組成部分，通常扮演抵御病原體入侵的“排頭兵”和激活適應(yīng)性免疫的“通信兵”。但是，在腫瘤環(huán)境中，它卻禁不住腫瘤細(xì)胞釋放的一些信號分子的“誘惑”，變成了“叛軍”：它不僅阻止T細(xì)胞等攻擊腫瘤細(xì)胞，還會分泌生長因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴散[1]。據(jù)統(tǒng)計，巨噬細(xì)胞可占腫瘤總重量的一半[2]！面對如此眾多的 “叛變”巨噬細(xì)胞，有沒有方法改變腫瘤環(huán)境，對巨噬細(xì)胞進(jìn)行“再教育”，使其“洗心革面”，重新發(fā)揮抗癌作用呢？

近日，兩名女科學(xué)家的研究成果給出了答案：Jennifer Guerriero利用一種酶抑制劑、Sharareh Gholamin利用一種抗體，殊途同歸，對巨噬細(xì)胞進(jìn)行了“再教育”，使其再次發(fā)揮抗癌作用，在小鼠模型中，腫瘤生長變慢或消退并不再轉(zhuǎn)移！她們的研究成果分別發(fā)表在《自然》[3]、《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》[4]上。

左為Jennifer Guerriero，右為Sharareh Gholamin

Guerriero來自達(dá)納法伯癌癥中心，她和其他研究人員利用一種名叫TMP195的酶抑制劑，在乳腺癌小鼠模型中，使巨噬細(xì)胞“改邪歸正”，縮小了腫塊并阻止了肺轉(zhuǎn)移。當(dāng)TMP195與化療藥物或其PD-1抑制劑聯(lián)合使用時，提高了相應(yīng)的療效和耐受性。

早在2013年，研究人員就發(fā)現(xiàn)TMP195能夠在體外，讓巨噬細(xì)胞“洗心革面”，使其從促進(jìn)腫瘤生長的“叛軍”轉(zhuǎn)變?yōu)楣�擊腫瘤組織的“臥底”[5]。TMP195是IIa類組蛋白去乙酰化酶（Class IIa HDAC）的抑制劑。在腫瘤環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞借助IIa類HDAC來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的增殖和分化。通常情況下，這種酶會使巨噬細(xì)胞走上有利于腫瘤細(xì)胞生長的“邪路”。TMP195與此酶結(jié)合后，阻斷了腫瘤細(xì)胞的“誤導(dǎo)”途徑，使巨噬細(xì)胞“改邪歸正”，走上抑癌的正確道路。

鑒于此前的研究，Guerriero及其團隊猜想TMP195也能在體內(nèi)對巨噬細(xì)胞進(jìn)行“再教育”，誘發(fā)抗腫瘤固有免疫反應(yīng)以使腫瘤消退。他們選取了一種能夠模擬乳腺癌的小鼠模型，在這種小鼠中，晚期癌變和肺轉(zhuǎn)移是由巨噬細(xì)胞控制的。

研究人員先給小鼠連續(xù)5天注射TMP195，看看小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞能否接受TMP195的“再教育”。他們發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤部位確實發(fā)生了一系列免疫反應(yīng)：促癌的巨噬細(xì)胞數(shù)量減少了，而新的抑癌巨噬細(xì)胞增多了，并激活了殺傷癌細(xì)胞的T細(xì)胞。此外，TMP195還減少了腫瘤中血管的異常分支、增加了腫瘤的凋亡、減少了腫瘤的增殖！這說明腫瘤中的巨噬細(xì)胞并非“冥頑不靈”，經(jīng)過“再教育”，還是會“迷途知返”的。

接受TMP195治療后，抑癌的巨噬細(xì)胞增多了

于是，研究人員又根據(jù)小鼠腫塊的大小，分別給予13天到24天的TMP195治療。在13天時，小鼠的腫瘤增長速度明顯降低了；24天時，小鼠肺部的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和大小都明顯減小了！

接受TMP195治療24天，小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較對照組少

取得這樣的成績，究竟是接受了“再教育”的巨噬細(xì)胞獨家貢獻(xiàn)呢，還是另有隱情呢？研究人員又分別采用缺乏某一類免疫細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了TMP195治療，發(fā)現(xiàn)缺乏巨噬細(xì)胞和缺乏CD8+T細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）的小鼠，其TMP195抗腫瘤活性降低了。這說明TMP195的抗腫瘤效果是由巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞共同產(chǎn)生的。

故事到這里還沒有結(jié)束，研究人員想知道接受了“再教育”的巨噬細(xì)胞還能做些什么。于是，他們將TMP195治療同化療藥物（卡鉑和紫杉醇）以及PD-1抑制劑一起使用，看看這樣的聯(lián)合療法會產(chǎn)生什么樣的效果。研究發(fā)現(xiàn)TMP195誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用能夠提高化療或PD-1抑制劑的療效和耐受性！看來巨噬細(xì)胞經(jīng)過“再教育”還是大有可為的。

TMP195與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，增加了PD-1抑制劑的療效和耐受性

該研究的聯(lián)合通訊作者Anthony Letai說：“一旦巨噬細(xì)胞‘改邪歸正’，就會成為免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的策劃者。我們的研究結(jié)果表明，IIa類HDAC抑制劑可以成為癌癥治療中激活潛在的抗癌巨噬細(xì)胞的有效途徑。癌癥治療的未來可能涉及固有免疫和適應(yīng)性免疫的相互配合，調(diào)動固有免疫系統(tǒng)是癌癥治療中令人興奮的前沿！”[6]

Anthony Letai（dana-farber.org）

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sharareh Gholamin，一直致力于兒童腦瘤的免疫治療。她采用的是一種名叫Hu5F9-G4的抗體，在5種兒童腦瘤異種移植的小鼠模型中測試了這種抗體的療效。Hu5F9-G4成功地抑制了腫瘤生長及腦髓、骨髓的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并通過增強巨噬細(xì)胞的募集作用延長了小鼠的生存時間，并且對正常組織沒有毒性。

Hu5F9-G4抑制了小鼠腦瘤的發(fā)展（左為對照組小鼠，右為實驗組小鼠）

Hu5F9-G4是CD47免疫檢查點抑制劑。CD47作為一種“別吃我”信號物質(zhì)，廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞表面。癌細(xì)胞表面也會表達(dá)CD47，它與巨噬細(xì)胞表面的配體SIRPα結(jié)合后，就抑制了巨噬細(xì)胞的吞噬功能。同時癌細(xì)胞表面還會表達(dá)一些“吃我”的信號物質(zhì)（如鈣網(wǎng)蛋白），這些“吃我”信號物質(zhì)是癌細(xì)胞特有的，在正常細(xì)胞表面通常不表達(dá)。巨噬細(xì)胞的吞噬作用取決于這些“吃我”信號和“別吃我”信號之間的平衡[7]。因此，通過阻斷CD47-SIRPα信號通路，巨噬細(xì)胞就可以被誘導(dǎo)，選擇性地吞噬癌細(xì)胞，但并不影響正常細(xì)胞[8]。

（A）CD47與SIRPα結(jié)合，巨噬細(xì)胞不吞噬腫瘤細(xì)胞；（B）CD47被抗體結(jié)合，腫瘤細(xì)胞被吞噬（liferaftgroup.org）

實際上，CD47抑制劑是腫瘤免疫治療的“新貴”。目前，有多家公司正在研發(fā)針對CD47的藥物，這其中就包括本文的聯(lián)合通訊作者，斯坦福大學(xué)Irving L. Weissman教授，創(chuàng)辦的Forty Seven（這個名字應(yīng)該是直接來源于CD47），該公司的產(chǎn)品之一就是 Hu5F9-G4。

Irving L. Weissman

這次，Gholamin及其研究團隊在兒童腦瘤異種移植小鼠模型中證實Hu5F9-G4也是有效的，這意味著Hu5F9-G4是多種兒童中樞神經(jīng)惡性腫瘤的潛在的、既安全又有效的治療藥物。

以上兩項研究表明，經(jīng)過“再教育”，巨噬細(xì)胞吞噬作用的激活不僅可以直接產(chǎn)生治療效果，還可以激發(fā)其他細(xì)胞以增強抗癌效果[9]。因此，充分利用固有免疫將能夠改善多種類型腫瘤的治療效果。我們期待更多腫瘤免疫治療的新突破。