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隨著全球經(jīng)濟的發(fā)展，全球衛(wèi)生醫(yī)療得到了快速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療成為熱點課題，從而帶動診斷行業(yè)發(fā)展壯大。診斷試劑產(chǎn)業(yè)已成為當(dāng)今世界上最活躍、發(fā)展最快的行業(yè)之一。 我國有14億人口，占世界總?cè)丝诘?2%，隨著人民群眾收入的增加和生活標(biāo)準(zhǔn)的提高，人們對健康和醫(yī)療品質(zhì)又有了更高的需求。體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)市場潛力巨大。目前，我國有18000多家醫(yī)院、300多個血站，同時，數(shù)以千計的體檢中心以及數(shù)以百計的獨立實驗室正如雨后春筍般異軍突起，一些獨立的醫(yī)學(xué)檢驗實驗室也逐步興起，這為體外診斷試劑的發(fā)展提供了廣闊的市場空間。

我們做了一個全球和中國診斷試劑的市場分析 ，如下圖：

我們從這些對比中可以知道 ，根據(jù)趨勢生物試劑的比重將不斷增大 。生物試劑是活性物質(zhì)，主要為蛋白類產(chǎn)品，其特點是對溫度特別敏感，非常不穩(wěn)定，相互間容易起反應(yīng)。由于具有以上這些特點，生物藥劑的生命周期短，需要低溫儲存，全程冷鏈運輸，儲藏壽命非常短，所以使用成本很高，風(fēng)險無法把控等缺點。生物試劑的穩(wěn)定性是成了這個行業(yè)的關(guān)鍵因素。冷凍干燥技術(shù)就是一個非常理想的選擇。

凍干型試劑的優(yōu)勢

冷凍干燥技術(shù)在醫(yī)藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質(zhì)領(lǐng)域已經(jīng)廣泛應(yīng)用，并且開始逐漸應(yīng)用于診斷試劑中。從國外的這個行業(yè)發(fā)展來看，未來凍干劑型的試劑會越來越多 。 冷凍干燥的優(yōu)勢：

1、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；

2、 生物活性基本不變；

3 、藥物中的易揮發(fā)性成分和受熱易變性成分損失很少；

4 、呈多孔狀，復(fù)水性好，藥效好；

5、排除了95％～99％的水分，能在室溫或冰箱內(nèi)長期保存；

6、 真空下操作，氧氣極少，易氧化的物質(zhì)（如油脂類）得到保護；

由于凍干技術(shù)的明顯優(yōu)勢，被越來越多的制劑廠商認(rèn)可，所以我們2015~2016年，接了十幾個診斷試劑相關(guān)的凍干項目 ，從這些實驗過程，我們發(fā)現(xiàn)了幾個障礙其發(fā)展的幾個問題

1．診斷試劑測試的特殊性造成了試劑盒的材料和形狀千差萬別（如下圖），目前沒有一款通用凍干機能適用于各種試劑盒。   

▲各種形狀與材料的試劑盒

2.  試劑盒一般由隔熱材料制成，熱傳遞效應(yīng)差，在凍干過程，工藝非常難控制，預(yù)凍結(jié)過程中，溶質(zhì)效應(yīng)和機械效應(yīng)導(dǎo)致了活性物質(zhì)的失活。

綜上原因，解決試劑盒塑料的熱傳遞效率慢和在預(yù)凍過程中的結(jié)晶控制，保護制品活性將是我們攻克凍干工藝在診斷試劑領(lǐng)域的應(yīng)用的兩大關(guān)鍵技術(shù)壁壘。

凍干過程中失活的原因

凍干型試劑的優(yōu)勢如此明顯但還沒不能普及的主要原因是：凍干效率低；在凍干過程中活性物質(zhì)容易失去活性。在本篇中主要通過實驗發(fā)現(xiàn)造成活性物質(zhì)失活的兩大關(guān)鍵因素：機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)。我們在公司的凍干實驗室做了大量的實驗。凍干實驗室的主要科研設(shè)備有：實驗室凍干機，凍干顯微鏡，共晶點測試儀等。我們在實驗室中做了海量的實驗，累計了大量的實驗數(shù)據(jù)。最后透過科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵時間節(jié)點。在凍干機降溫過程中，當(dāng)溫度達到溶液的共晶點時 （共晶點是指物料中水分完全凍結(jié)成冰晶時的溫度），溶液中開始有晶核形成，在晶核逐漸擴大過程中，溶液的液體體積逐步減少，溶液的濃度不斷升高，由于滲透作用，水分不斷從活性物質(zhì)中滲透至溶液中，開始脫水失去活性。

另一主要失活原因是溶液由液態(tài)轉(zhuǎn)為固態(tài)的結(jié)晶過程中，晶核分布不一致，導(dǎo)致溶液不是同時結(jié)晶，而是由一個點向四周分散，由于液態(tài)與固態(tài)的體積不同，容易產(chǎn)生分層或者活性物質(zhì)受到不同方位的擠壓力或者應(yīng)力等力學(xué)因素，同樣也是活性物質(zhì)的失活的主要原因。

所以只有溶液溫度迅速下降，瞬時穿透晶點時，溶液由液態(tài)瞬時轉(zhuǎn)化為固態(tài)時，才能避免上述兩大問題的產(chǎn)生，提高試劑的活性。凍干機的核心技術(shù)之一就是控制熱傳遞，熱傳遞分為三種：熱傳導(dǎo)、熱輻射、熱對流，在凍干機內(nèi)以熱傳導(dǎo)為主。如下圖：

由于診斷試劑通常使用塑料試劑盒，塑料的導(dǎo)熱性比玻璃差，雖然凍干機的板層溫度能迅速降溫，但試劑瓶中的溶液受熱傳遞影響無法迅速降溫，導(dǎo)致了以上的一系列的問題的產(chǎn)生，影響了產(chǎn)品的活性。解決凍干機內(nèi)熱傳遞的低效率和對預(yù)凍過程中的結(jié)晶控制將是我們提高試劑活性物質(zhì)的存活率的關(guān)鍵。在下篇中將推出我們的一項關(guān)鍵專利技術(shù)——爆破式瞬時穿透晶點技術(shù)，該技術(shù)能在瞬間使凍干機內(nèi)的試劑溫度下降，使溶液瞬間結(jié)晶，保證試劑的生物活性。

爆破式瞬時穿透晶點技術(shù)與凍干珠

在上篇中提到的導(dǎo)致試劑在凍干過程中失活的兩大主要重要因素，一是溶質(zhì)效應(yīng)：在結(jié)晶時由于水結(jié)晶，導(dǎo)致溶液濃度變化，生命物質(zhì)脫水失活。二是機械效應(yīng)在溶液由液態(tài)轉(zhuǎn)為固態(tài)的結(jié)晶過程中，容易產(chǎn)生分層或者活性物質(zhì)受到不同方位的擠壓力或者應(yīng)力等力學(xué)因素導(dǎo)致失活。只有使溶液溫度迅速下降，瞬時穿透晶點時，溶液由液態(tài)瞬時轉(zhuǎn)化為固態(tài)時，才能避免上述兩大問題的產(chǎn)生，提高試劑的活性。

針對于裝在試劑盒中的診斷試劑，我們研發(fā)了爆破式瞬時穿透晶點技術(shù)，該技術(shù)已經(jīng)申請國家專利，基本原理是：將凍干機內(nèi)加壓，并降溫至溶液的共晶點附近，穩(wěn)定一段時間使溶液溫度降至與板層同一溫度，然后打開排氣閥，壓縮氣體瞬間釋放帶走熱能，瞬間降溫，穿過溶液的共晶點。這個技術(shù)不但可以用于診斷試劑，也可以應(yīng)用在標(biāo)準(zhǔn)的凍干機上，這將是個革命性技術(shù)。

▲瞬時爆破結(jié)晶示意圖

爆破式瞬時穿透晶點技術(shù)完整解決了凍干技術(shù)在診斷試劑中的運用，我們在實驗過程中開拓思路，結(jié)合我們在去年接到的一個基因芯片技術(shù)咨詢服務(wù)，開發(fā)研制了凍干珠（球）技術(shù)，這將是一個革命性的凍干技術(shù)，首先將試劑溶液通過定量泵輸送到脈沖控制器中，再通過滴液管精確滴入特殊的冷凍劑中，液體迅速凝結(jié)成一個個定量的冰珠。再把盛有冰珠的容器進行水的升華，形成凍干珠。

▲凍干珠原理示意圖

將溶液精確凍干成珠狀，該凍干珠非常穩(wěn)定而且相互不起反應(yīng)，多個凍干珠可以包裝在同一個輸送裝置中。與以前使用單一玻璃血清瓶作為包裝容器相比，這就給產(chǎn)品的設(shè)計帶來巨大的靈活性。

目前該技術(shù)在國外有類似原理的應(yīng)用設(shè)備，但該技術(shù)對藥液的配方有要求，配方改變設(shè)計到層面較多。目前我們基本解決了設(shè)備技術(shù)的問題，并完成了一些數(shù)據(jù)測試，下一步將對該設(shè)備進行工藝處方實驗及測試以及系統(tǒng)的風(fēng)險評估。

由于這項技術(shù)涉及到制劑配方方面的技術(shù)，我們也希望制劑公司一起參與開發(fā)，規(guī)劃在明年內(nèi)逐一解決。這項技術(shù)會給行業(yè)帶來巨大的變革，尤其是對診斷試劑領(lǐng)域，試劑凍干成微球，制劑活性更有效的保存、并且凍干效率、交叉污染、包裝形式，都得到有效解決。

一次性無菌凍干密閉膜盒

診斷試劑采用凍干粉針方式，可避免冷鏈運輸，并且常溫保存條件即可。而試劑盒不利于凍干，是其沒有得到廣泛應(yīng)用的因素之一，上文提到爆破式瞬間穿透晶點技術(shù)可以改善這個問題，但依然有一個痛點：交叉污染問題，交叉污染會對試劑的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響，對診斷試劑來說是不可接受的。

在制劑過程和包裝過程中都存在著極高的交叉污染風(fēng)險。凍干劑型有很大的優(yōu)勢，但包裝過程中粉體的交叉污染要遠(yuǎn)大于液體劑型，這個因素也是障礙凍干型試劑發(fā)展原因之一。我們上文提到凍干珠可以解決這個問題，但是需要較高的設(shè)備投入，并且劑型配方需要做調(diào)整，這需要一定的周期才能完成，因此雖然凍干珠的形式是非常理想的形式，但需要成本和周期都相對較長。

簡逸生物開發(fā)了一次性無菌凍干膜盒，并取得了國家發(fā)明專利，實現(xiàn)低成本、高效率的解決上述問題。

▲凍干過程中的一次性無菌凍干膜盒

該凍干托盤是全封閉的，一次性使用的無菌容器。上層膜采用一種獨特的疏水性超微孔膜技術(shù)來防止交叉污染和粉塵飛出，并能夠在凍干過程中實現(xiàn)水蒸汽的自由交換，確保了高效率的凍干，還提供了一個屏障防止產(chǎn)品交叉污染。下層膜是柔韌膜，與凍干板層緊密貼合，實現(xiàn)高效均衡的熱傳遞。一次性無菌凍干膜盒的材質(zhì)表面具有化學(xué)惰性，不會與藥品產(chǎn)生相容。該膜盒操作簡單，設(shè)計了一個特殊的密封蓋，將藥液注入膜盒，旋緊后實現(xiàn)完全密封，在轉(zhuǎn)移過程和凍干過程都是密閉的。凍干過程盒子內(nèi)部形成相對正壓的狀態(tài)，完全避免了交叉污染風(fēng)險。出箱后也同樣，藥品在密閉的盒子中，最大的防止了交叉污染風(fēng)險和無菌風(fēng)險。我們會根據(jù)用戶試劑盒的形式配套一次性隔離灌裝裝置，在隔離的條件下撕開膜盒，進行定量分裝，完全解決交叉污染問題。

盤凍后進行分裝，生產(chǎn)的每批試劑量比直接采用試劑盒凍干的產(chǎn)量要高出很多，成本和效率都得以明顯的提高。

一次性無菌凍干膜盒技術(shù)是一種低成本，并且高效率的技術(shù)，讓診斷試劑做成凍干劑型變得非常簡單，凍干粉針劑不需要冷鏈運輸，并且保存條件簡單，對產(chǎn)品成本和風(fēng)險都得到了很好控制，同時給用戶帶來極高產(chǎn)業(yè)效率。

本文由上海簡逸生物技術(shù)有限公司創(chuàng)始人吳小峰先生供稿，如對本文內(nèi)容敢興趣，歡迎聯(lián)系我們。