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在研項目：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茨海默癥和帕金森病)藥物研發(fā)包括靶點化藥以及上市化學(xué)藥和中藥的二次開發(fā)。

續(xù)上文。

3.胰島素和胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)

胰島素的脫敏，II型糖尿病和代謝病是AD易感因素。胰島素可能保護Aβ毒性，胰島素缺乏或功能低下跟Tau病變，炎癥和AD的其他病變都有關(guān)聯(lián)。一個小規(guī)模的臨床試驗在健康人中發(fā)現(xiàn)鼻腔吸入的胰島素可以增強記憶。目前除了上面提到的低劑量糖尿病藥物匹格列酮，還有幾個進行中的胰島素AD臨床試驗。其中南加州大學(xué)和美國老年所，AD藥物研究所及維克森林大學(xué)合作在2013年9月在240個aMCI或輕度AD病人中進行的胰島素（鼻腔給藥）2/3期臨床規(guī)模較大，預(yù)計于2017年2月完成。

4.其他-免疫，神經(jīng)，炎癥，抗氧化，5-HT6和新靶點

近年來隨著Aβ假說藥物臨床試驗的失敗，涌現(xiàn)出越來越多的新穎靶點（表四-六），包括老藥新用和被以為有抗炎癥或氧化的功能性食品（表四），其中好多藥物已經(jīng)進入2/3期臨床階段（表五）。表六列舉了1期臨床和預(yù)臨床階段的研發(fā)藥物和項目。

上市藥二次開發(fā)目前在研產(chǎn)品包括機制廣泛，2019-2020年左右包括胰島素，匹格列酮（pioglitazone）的大型預(yù)防試驗（TOMORROW）和ALZT-OP1的三期臨床都會完成，期待有突破。

前面提到的大藥企聚焦在淀粉性蛋白病變的假說的危害在于非大藥企出資的臨床試驗都很難有規(guī)模，而且小公司的臨床研發(fā)經(jīng)驗跟大藥企沒有可比性。另外，淀粉性蛋白病變的聚焦導(dǎo)致沒有更多新藥獲批，目前批準(zhǔn)藥之外的聯(lián)合用藥臨床試驗也沒法開展。目前在研的AD藥物超過1000人的三期臨床基本上都是大藥企在做， 唯一的例外是一個資本運作高手成立的Roxvant的兩個5HT6拮抗劑RVT-101的三期臨床（表五）。雖然靈北最近宣布其5HT6拮抗劑idalopirdine的大型三期臨床失敗，希望那是因為idalopirdine劑量和臨床設(shè)計問題而不是靶點本身。 Roxvant的第一個三期臨床今年年底完成。

表四：上市藥和保健品二次開發(fā)

表五:2-3期臨床AD在研藥物

我們看好的新穎靶點包括：

（1）神經(jīng)免疫和炎癥。膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞在AD 發(fā)病中的重要性日日受到重視，并且引發(fā)出很多新穎、已成藥和可成藥靶點；

（2）表觀遺傳調(diào)控。組蛋白密碼(Histone code)假說已經(jīng)形成多年，大量研究表明組蛋白脫乙�；�酶(HDAC)在認(rèn)知學(xué)習(xí)中起重要作用。Oryzon的ORY-2001是第一個進入神經(jīng)退行性疾病臨床的表觀遺傳藥物，2016年開始臨床試驗 （表六）。Rodin的HDAC2和Regenacy的HDAC1/2， HDAC6項目都已經(jīng)取得很大進展。Rodin2016年跟百健簽署了最高可以多大4.85億的合作協(xié)議。Regenacy是Acetylon的HDAC腫瘤項目被新基(Celgene)收購后新成立的聚焦HDAC抑制劑在神經(jīng)退行性疾病的公司（表六）；

（3）影響神經(jīng)環(huán)路(neural circuit)的靶點。此類靶點如磷酸二酯酶（PDE）通常不針對AD， 而是通過影響一個進化過程中共享的比喻記憶形成機制起作用。PDE4抑制劑是研究在增強記憶領(lǐng)域研究較多的一個靶點。Dart 神經(jīng)科學(xué)的HT-0712在2005年進入臨床，2015年在119個年齡相關(guān)認(rèn)知障礙病人（AAMI）中完成的2期臨床（PRIME）發(fā)現(xiàn)一個劑量可以提高單詞復(fù)述。Tetra Discovery的PDE4D選擇性負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM）BPN14770今年進入一期臨床，目的是避開PDE4抑制劑的嘔吐副作用(表六)。另外，哥倫比亞大學(xué)的Arancio教授在開發(fā)可以通過血腦屏障的PDE5抑制劑。

表六:1期臨床和預(yù)臨床AD在研藥物和項目

5.中藥

中藥成分復(fù)雜，可以應(yīng)對多靶點，有可能是個發(fā)現(xiàn)有效AD療法的好源泉。查詢文獻中有復(fù)方制劑可以治療AD的報導(dǎo)，但缺乏大型多中心隨機雙盲試驗來驗證療效。

結(jié)語

藥物研發(fā)是一個多方分工合作、充滿挑戰(zhàn)和樂趣的過程。神經(jīng)退行性疾病是目前制藥界最大的挑戰(zhàn)之一，聯(lián)合用藥是目前的主流方向，但也需要有效的藥物。輝瑞好像正在悄悄為將來的聯(lián)合用藥布局，我們也在為聯(lián)合用藥做準(zhǔn)備�？v觀目前在研的AD藥物，短期內(nèi)除非Aβ的預(yù)防性臨床試驗有重大突破，其他靶點都需要時間�，F(xiàn)在是布局和加入AD藥物研發(fā)的好時候。

1971年美國立法向癌癥宣戰(zhàn)，總統(tǒng)尼克松提出的在40年內(nèi)攻克癌癥的宏偉目標(biāo)雖然沒有實現(xiàn)，但其對癌癥研究和治療的影響深遠，無數(shù)癌癥患者從中獲益。希望美國2011年立法，2012年提出的“2025年發(fā)現(xiàn)預(yù)防方法和有效AD療法”的夢想性目標(biāo)，能對AD研究和治療帶來同樣巨大的影響，造福于無數(shù)患者和家庭。擼起袖子干吧！