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在研項(xiàng)目：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茨海默癥和帕金森病)藥物研發(fā)包括靶點(diǎn)化藥以及上市化學(xué)藥和中藥的二次開(kāi)發(fā)。

續(xù)上文。

2.治療

治療藥物方面，早發(fā)現(xiàn)早治療AD目前被大多數(shù)人接受為最有可能有效幫助的AD病人的策略。隨著Aβ PET顯像示蹤劑美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市和Tau PET顯像示蹤劑的批準(zhǔn)臨床研究，大藥企開(kāi)始使用這兩個(gè)生物標(biāo)志物篩選病人入組或者作為療效測(cè)試指標(biāo)。

2.1   膽堿能系統(tǒng)

膽堿酯酶是AD藥物研發(fā)最為成功的靶點(diǎn)，美國(guó)藥監(jiān)局目前為止只批準(zhǔn)了5個(gè)AD新藥(NCE)，其中4個(gè)是膽堿酯酶抑制劑（表一）。這個(gè)領(lǐng)域目前在研新產(chǎn)品不多，可以查到進(jìn)行中臨床試驗(yàn)只有2個(gè)；一個(gè)1期臨床藥物以及一個(gè)石衫堿甲的4期臨床試驗(yàn)。

2.1.1   VU0467319

范德堡大學(xué)研發(fā)的毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAchR1）正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator），即PAM激動(dòng)劑，預(yù)計(jì)今年上半年開(kāi)始一期臨床（2）。這個(gè)靶點(diǎn)一度很受重視，但因傳統(tǒng)激動(dòng)劑對(duì)外周系統(tǒng)的毒副作用和Aβ假說(shuō)的重視影響了這個(gè)靶點(diǎn)的進(jìn)程。

2.1.2   石衫堿甲

上海市精神衛(wèi)生中心2016年11月開(kāi)始做的石衫堿甲的4期臨床試驗(yàn)，在300個(gè)MCI期AD病人中做為期52周的MCI到AD轉(zhuǎn)化率的實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)2018年12月完成（2017年12月完成數(shù)據(jù)采集）。

2.2   淀粉樣蛋白病變

這個(gè)機(jī)制目前在研的藥物最多，也出現(xiàn)了許多失敗的情況。在研藥物包括小分子，抗體和疫苗。目前，2/3和3期臨床試驗(yàn)的藥物預(yù)計(jì)2019年開(kāi)始會(huì)有結(jié)果，這個(gè)假說(shuō)是否可以影響AD病情在2020-2023年之間估計(jì)可以得出定論。如果安全并可以降低Aβ斑塊（而且伴有一定認(rèn)知效果），這方面的藥物將可能被FDA批準(zhǔn)，跟降膽固醇的藥預(yù)防心臟病一樣，在Aβ異常增高的人群中使用。

2.2.1   小分子藥物

針對(duì)淀粉樣蛋白病變假說(shuō)的小分子靶點(diǎn)主要是Aβ預(yù)蛋白APP代謝通道的三個(gè)內(nèi)泌酶（secretase）：α, β和γ內(nèi)泌酶。其中研究最多的是β內(nèi)泌酶，BACE。另外有許多靶點(diǎn)可以間接的影響淀粉樣蛋白病變。

α-內(nèi)泌酶是個(gè)很好的靶點(diǎn)，需要激活劑，雖然目前酶激活劑本身的研發(fā)還沒(méi)有太好辦法，但可以通過(guò)信號(hào)通路激活。比如上面提到的毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的可以 通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白K激酶（PKC）活性來(lái)增加α-內(nèi)泌酶活性。另外從苔鮮動(dòng)物草苔蟲(chóng)(Bugula neritina)中提取出的一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)物質(zhì)Bryostatin 1（苔蘚蟲(chóng)素）也被發(fā)現(xiàn)有PKC調(diào)節(jié)作用，并對(duì)1例嚴(yán)重家族性AD病人有效果，目前Neurotrope正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)。同時(shí)Aphios公司也在進(jìn)行Bryostatin衍生物的研究，APH-0703在巴哈馬做了一例AD病人,，公司網(wǎng)站稱(chēng)結(jié)果“顯著、鼓舞人心”，目前該公司正在研發(fā)比APH-0703活性更好的在預(yù)臨床階段的衍生物APH-104。

γ-內(nèi)泌酶一度有很多公司在研發(fā)，但底物非特異抑制劑臨床證明抑制γ-內(nèi)泌酶不但不能幫助AD病人反而可以加重病情(5)，公認(rèn)的原因是γ-內(nèi)泌酶有好多APP以外的底物如Wnt, 抑制這些底物的活性導(dǎo)致毒副作用。目前選擇性γ-內(nèi)泌酶調(diào)節(jié)劑的研究在進(jìn)行中，輝瑞的PF-06648671已經(jīng)進(jìn)入臨床期。

2.2.1.1   BACE抑制劑

目前在研的2-3期臨床的BACE抑制劑共有6個(gè)藥物，上面提到的楊森的JNJ-54861911和諾華/安進(jìn)的CNP520在做預(yù)防性試驗(yàn)（1.5，1.6）。其他4個(gè)見(jiàn)表二，其中兩個(gè)獲得美國(guó)藥監(jiān)局的綠色通道身份（Fast Track designation）。這個(gè)靶點(diǎn)是否有效2019年底2020年初可以知道初步結(jié)果。不過(guò)默沙東剛宣布的Verubecestat的3期臨床失敗（表二，紅顏色），為這個(gè)靶點(diǎn)帶來(lái)嚴(yán)重危機(jī)，但禮來(lái)/阿斯利康今年3月開(kāi)始1400病人的現(xiàn)在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的延續(xù)（表二，綠顏色），也表明了這兩家大藥企對(duì)BACE靶點(diǎn)的信心！

表二：2-3期在研BACE抑制劑（數(shù)據(jù)來(lái)源：clinicaltrials.gov; yahoo.com搜索和Eisai.com）

2.2.1.2   其他影響Aβ的在研小分子藥物

文獻(xiàn)中的可以通過(guò)不同途徑影響或清除Aβ的小分子有很多。除了上面提到的輝瑞的γ-內(nèi)泌酶調(diào)節(jié)劑，下面是4個(gè)不同機(jī)制的在研的其他影響Aβ的小分子藥物，最早的2018年可以知道結(jié)果。

2.2.1.2.1   Azeliragon (TTP488, PF-04494700)

RAGE受體抑制劑，抗氧化并有清除Aβ作用。vTv 藥物公司2013年獲得FDA綠色通道，2015年4月開(kāi)始在800個(gè)輕度AD病人中做一個(gè)叫STEADFAST的3期臨床，預(yù)計(jì)2019年1月完成。

2.2.1.2.2   ALZT-OP1（色甘酸鼻噴劑Cromolyn和布洛芬Ibuprofen）

老藥新用聯(lián)合新用，布洛芬抗炎癥，色甘酸有抗Aβ聚集和降低Aβ作用。 AZTherapies公司2015年9月開(kāi)始在600個(gè)早期病人中做一個(gè)叫COGNITE的3期臨床，預(yù)計(jì)2018年3月完成。

2.2.1.2.3   CT1812

Sigma-2/PGRMC1受體結(jié)合劑，可以抑制Aβ與Sigma-2/PGRMC1受體結(jié)合。CogRx公司2015年9月開(kāi)始在114個(gè)健康志愿者進(jìn)行1期臨床，2016年5月完成。2016年9月1/2期臨床開(kāi)始在16個(gè)早中期AD病人在澳大利亞的幾個(gè)中心進(jìn)行。

2.2.1.2.4   PF-05251749

沒(méi)有透露具體機(jī)制的第二個(gè)1期檢測(cè)腦脊液Aβ。輝瑞2016年11月公司產(chǎn)品鏈列舉此化合物為AD在研產(chǎn)品，已完成1個(gè)一期臨床。并在2016年6月在比利時(shí)54個(gè)健康和健康老人中開(kāi)始第二個(gè)一期臨床。

2.2.2   抗體藥物

針對(duì)Aβ的抗體是這個(gè)領(lǐng)域做的最多的，也是失敗最多的。在五個(gè)臨床數(shù)據(jù)最多的Aβ抗體中，輝瑞的Ponezumab和輝瑞/楊森的Bapineuzumab已經(jīng)被放棄，但羅氏/基因泰克的Crenezumab (MABT510A)（1.3，表三），羅氏/基因泰克/中外制藥的Gantenerumab (RG1450)（1.1，表三）和禮來(lái)的Solanezumab（1.1，1.4）都獲得了新生。雖然禮來(lái)的新總裁剛剛宣布終止了剛開(kāi)始的SolanezumabExpediton PRO3期臨床試驗(yàn)（6， 表三紅顏色）但羅氏剛宣布開(kāi)展一個(gè)新的Crenezumab3期臨床試驗(yàn)（表三，綠顏色）。目前業(yè)內(nèi)最看好的是百健的Aducanumab (BIIB 037，表三)。盡管2016年公布的Aducanumab的1期臨床數(shù)據(jù)揭示能夠有效減緩早期AD病人的認(rèn)知功能減退，但如何控制副作用和進(jìn)行中的2個(gè)3期臨床是否能重復(fù)這個(gè)樣本很小但到目前為止Aβ領(lǐng)域最好的結(jié)果只有時(shí)間可以回答。希望2020年可以有好消息。

表三：在研Aβ抗體藥物

2.2.3   疫苗

疫苗是個(gè)非常有前景的方向，但包括腦膜腦炎在內(nèi)的毒副作用是個(gè)亟待解決的難點(diǎn)。目前Aβ領(lǐng)域至少有6個(gè)臨床期疫苗。

2.2.3.1

諾華的CAD106疫苗在做2/3期預(yù)防臨床試驗(yàn)（1.6）走在最前沿。

2.2.3.2

AC Immune公司的ACI-24疫苗在做兩個(gè)臨床試驗(yàn)：2009年開(kāi)始在歐洲不超過(guò)198個(gè)AD病人中進(jìn)行 1/2期臨床試驗(yàn)，何時(shí)完成不詳和2016年3月開(kāi)始在美國(guó)24個(gè)唐氏綜合癥病人中進(jìn)行1期臨床，預(yù)計(jì)2019年8月完成。

2.2.3.3

Araclon的ABvac 40和ABvac42疫苗沒(méi)有在世界衛(wèi)生組織或Clinicaltrials.gov上登錄，但公司網(wǎng)站顯示已在2015年分別進(jìn)入1期和2期臨床。

2.2.3.4

AFFiRiS公司2010年9月到2013年2月在歐洲做了332個(gè)AD病人的AFFITOPE AD02疫苗2期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疫苗沒(méi)有效果。但有意思的是輔助免疫配方（后來(lái)被該公司命名為AD04）對(duì)照組（~50病人）有約一半病人的病情得到緩解。AFFiRiS公司還在思考下一步如何進(jìn)行。

2.4.5

United神經(jīng)科學(xué)公司的UB-311疫苗2015年10月開(kāi)始在臺(tái)灣的45個(gè)輕度病人中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2017年12月完成。

2.4.6

靈北2015年3月開(kāi)始在35個(gè)輕度病人中開(kāi)始Lu AF20513疫苗的1期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2017年5月完成。

2.3   Tau蛋白病變

針對(duì)Tau蛋白病變的在研藥物不多，可以查到的臨床研發(fā)藥物有6個(gè)：2個(gè)小分子，2個(gè)抗體和2個(gè)疫苗。

2.3.1小分子藥物

2.3.1.1   LMTM，亞甲藍(lán)（Methylene blue）衍生物

前面提到TauRx公司2016年宣布LMTM 的第二個(gè)3期臨床失敗，但TauRX聲稱(chēng)LMTM在完成的兩個(gè)3期臨床試驗(yàn)中LMTM單獨(dú)使用組跟LMTM與Aricept聯(lián)合用藥組對(duì)照有明顯療效，雖然在測(cè)試過(guò)的劑量中沒(méi)有量效關(guān)系。TauRx公司的這個(gè)分析方式遭到很多非議因?yàn)閱为?dú)用藥組沒(méi)有相應(yīng)安慰劑對(duì)照組，但公司準(zhǔn)備繼續(xù)LMTM的研發(fā)，正在籌備LMTM單獨(dú)用藥臨床試驗(yàn)。

2.3.1.2   TPI 287

Cortice公司的可以影響Tau病變的的抗癌藥。加州大學(xué)舊金山分校2013年11月開(kāi)始在33個(gè)輕到中度病人中進(jìn)行1期臨床，預(yù)計(jì)2017年11月完成。

2.3.2   抗體藥物

2.3.2.1   ABBV-8E12（C2N 8E12）

AbbVie公司2015年3月從C2N公司轉(zhuǎn)讓而來(lái)的Tau抗體，2016年10月開(kāi)始在400個(gè)早期AD病人中進(jìn)行2期臨床，預(yù)計(jì)2020年4月完成。公司聲稱(chēng)可以盡快在不同的適當(dāng)時(shí)機(jī)知道試驗(yàn)結(jié)果，最大程度推進(jìn)研發(fā)速度。

2.3.2.2   RO 7105705（RG 6100）

基因泰克和AC Immune公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Tau抗體�；�因泰克2016年6月開(kāi)始在71個(gè)健康人和輕度到中度AD病人中進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2017年5月完成。

2.3.3疫苗

2.3.3.1

AADvac-1是Axon 神經(jīng)科學(xué)公司針對(duì)Tau氨基酸294到305的疫苗，2016年3月開(kāi)始在185個(gè)輕度AD病人中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2019年2月完成。

2.3.3.2

ACI-35是AC Immune公司研發(fā)的針對(duì)磷酸化Tau蛋白的疫苗，2013年12月開(kāi)始在24個(gè)輕度到中度的AD病人中開(kāi)始1期臨床試驗(yàn)， 2015年轉(zhuǎn)讓給強(qiáng)森公司，目前進(jìn)展不詳。

以上內(nèi)容為阿爾茨海默癥研究進(jìn)展（藥物篇，中），下篇將于明天發(fā)出，請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注。