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作者簡歷

周顯波博士現(xiàn)任昆明圣加南生物科技有限公司總經(jīng)理；美國華盛頓臨床研究所阿爾茨海默研究中心主任,教授。曾任美國迪恩艾思公司轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部副總監(jiān)，昆明迪恩艾思生物科技有限公司總經(jīng)理。

近年來，主要從事增強(qiáng)記憶力和神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默癥和帕金森綜合癥的藥物研發(fā)。參加和領(lǐng)導(dǎo)了多個(gè)靶點(diǎn)藥物研究項(xiàng)目和動物模型建立項(xiàng)目。參與了FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)HDAC藥物Zolinza的開發(fā)和多個(gè)臨床在研藥物研發(fā)并曾領(lǐng)導(dǎo)課題組將一個(gè)小分子增強(qiáng)記憶力和抗帕金森新藥從先導(dǎo)化合物做到一期臨床（IND）。

通訊方式：xzhou@sjnbiomed.com

在研項(xiàng)目：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茨海默癥和帕金森病)藥物研發(fā)包括靶點(diǎn)化藥以及上市化學(xué)藥和中藥的二次開發(fā)。

阿爾茨海默癥(AD, 俗稱老年癡呆) 是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展、致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，AD是最常見的一種失智癥（俗稱癡呆癥，Dementia），占所有失智癥的60-70%，且這種失智不是正常老化的一部分。

早期診斷可以對病人，家庭和社會帶來包括早期防治（目前藥物對早期病人效果最好），延緩病情進(jìn)展（避免患者進(jìn)入需要24小時(shí)專人照管的病情階段而節(jié)省的人力物力負(fù)擔(dān)）等益處。但是，因受到個(gè)人、家庭、社會和醫(yī)療水平的影響，世界范圍內(nèi)AD患者都得不到早期診斷。目前全世界每年導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的十大疾病中，AD是唯一仍不能治愈或有效控制病情的疾病。隨著人口老齡化趨勢的加重，失智癥患者也不斷增多。據(jù)國際2015年世界AD報(bào)告（World AD Report 2015）統(tǒng)計(jì)，全世界已有4680萬失智癥患者。每3.2秒就有一個(gè)新病人出現(xiàn)，并且預(yù)計(jì)2050年將達(dá)到1.3億。 失智癥對全世界造成的經(jīng)濟(jì)損失2015年是8180億美元，到2018年將達(dá)到1萬億美元!  AD是當(dāng)今醫(yī)學(xué)和社會的最大挑戰(zhàn)之一或者就是最大挑戰(zhàn)。同時(shí)AD也是藥企的一個(gè)巨大機(jī)遇，可能會產(chǎn)生第一個(gè)千億美元重磅藥！

雖然阿爾茨海默博士早在1901年就接診了第一例確診AD病人，但悲哀的是，目前對這個(gè)以他名字命名的疾病的診斷和治療與當(dāng)年他接診的第一個(gè)病人時(shí)相比也進(jìn)步甚微。主要原因如下。

（1）到目前為止，AD的發(fā)病機(jī)制仍然不明并且沒有精準(zhǔn)的早期篩查和診斷手段，也沒有可以忠實(shí)體現(xiàn)AD疾病的體外和動物模型；

（2）全世界對AD研究投入的時(shí)間和資金都相對較少。一個(gè)很大的問題是AD的病人/家屬組織的影響力在美國跟其他諸如癌癥或艾滋病的沒有可比性。因?yàn)榘l(fā)病后的病人沒法去組織或參加活動，而且目前為止該病沒有幸存者，家人又大多不愿意承認(rèn)家里有失智癥（癡呆）病人。在美國，盡管每年因AD死亡的人數(shù)幾乎與癌癥相當(dāng)并且費(fèi)用巨大（2016年2590億美元），但政府每年撥給癌癥研究的經(jīng)費(fèi)幾乎是撥給AD研究的10倍。以2015年為例，美國衛(wèi)生部研發(fā)預(yù)算癌癥是54億美元，心臟病12億美元，HIV/艾滋病30億美元，AD只有5.66億美元。美國衛(wèi)生部只是近兩年才增加AD研究預(yù)算。藥物研發(fā)方面，2017年1月13日美國的官方臨床試驗(yàn)登錄網(wǎng)址Clinicaltrials.gov用Alzheimer’s可以查到有1971個(gè)AD臨床研究，其中44個(gè)是進(jìn)行中的3期臨床研究；用dementia可以查到有2550個(gè)臨床研究。作為對比，癌癥（cancer）或腫瘤（tumor）有58，605個(gè)臨床。腦腫瘤（brain tumor）3202，神經(jīng)膠質(zhì)瘤1802！這些數(shù)字當(dāng)然跟許多因素有關(guān)，但整個(gè)世界對AD的重視顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠；

（3）淀粉樣蛋白病變假說的危害。目前AD發(fā)病機(jī)制有很多種假說，包括膽堿能功能低下，β淀粉樣蛋白（Aβ）病變，Tau蛋白病變，神經(jīng)免疫炎癥，自由基等等。上世紀(jì)90年代初世界范圍內(nèi)的大藥企幾乎完全接受了淀粉樣蛋白病變假說是AD的發(fā)病機(jī)制，陸續(xù)停止了很多有希望改善癥狀或改善病情進(jìn)展的靶點(diǎn)藥物研究，紛紛斥巨資和人力物力在Aβ領(lǐng)域做了大量希望控制或治愈AD的工作。在初期的幾個(gè)巨大3期失敗后（如輝瑞、強(qiáng)生和禮來），好多大藥企又放棄或削減包括AD在內(nèi)的中樞神經(jīng)藥物研發(fā)(如百時(shí)美施貴寶，阿斯利康和葛蘭素史克)。近兩年的兩個(gè)Aβ抗體臨床試驗(yàn)又給這個(gè)假說帶來新的活力。雖然大藥企尤其是禮來公司在Aβ方面的冒險(xiǎn)精神和契而不舍前赴后繼的執(zhí)著值得贊頌，但是這個(gè)假說的危害在于時(shí)間和機(jī)會成本浪費(fèi)太大，整個(gè)領(lǐng)域損失了至少10年以上時(shí)間！

美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)的第一個(gè)和最后一個(gè)AD新藥分別是在1993和2003年（表一）。 13年已完成的新藥臨床實(shí)驗(yàn)全軍覆沒，針對淀粉樣蛋白假說藥物研發(fā)的損失尤為慘重。但美國終于率先在2011年立法（National AD Project Act）對AD宣戰(zhàn)，并于2012年提出“2025年發(fā)現(xiàn)預(yù)防方法和有效AD療法”的夢想般的宏偉目標(biāo)。2013年12月倫敦認(rèn)知癥八國峰會（G8 Dementia Summit）是繼2005年HIV和AIDS專題疾病會議之后八國峰會的首個(gè)專題疾病峰會，并通過了“2025年治愈或發(fā)現(xiàn)有效AD療法”的目標(biāo)。雖然當(dāng)時(shí)的AD研發(fā)產(chǎn)品鏈不是很樂觀，但首腦們還是希望這個(gè)目標(biāo)和隨之的努力可以像2005年的峰會對AIDS藥物研發(fā)的影響一樣大。近年來政府研發(fā)機(jī)構(gòu)，院校，慈善機(jī)構(gòu)，大小藥企都在努力的用各種方式尋找可以治愈或更好改善癥狀的藥物，如不少研究團(tuán)隊(duì)試圖從輕中度AD入手，希望找到能夠預(yù)防、減緩病情發(fā)展和治愈AD的候選藥物和疫苗。

表一：目前AD批準(zhǔn)上市藥（數(shù)據(jù)源于FDA和CFDA網(wǎng)站）

回顧2016年，AD藥物的研發(fā)是悲喜交集。

一方面，更多3期臨床傳來了悲壯失敗的消息：禮來的Aβ抗體藥Solanezumab的最新一輪用PET篩選病人的三期臨床還是失�。ǘY來公司網(wǎng)站）； 第一個(gè)針對Tau蛋白假說的TauRx的LMTM的第二個(gè)三期臨床還是以失敗告終（TauRx公司網(wǎng)站）；靈北（Lundbeck）宣布5HT6拮抗劑idalopirdine(Lu AE58054)在1個(gè)分析了結(jié)果的3個(gè)進(jìn)行中的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中無效，而且2017年2月宣布的了其他兩個(gè)3期試驗(yàn)（共1463個(gè)輕-中期病人）結(jié)果也是無效。

好消息方面，最激動人心的有：（1）百健的Aβ抗體藥Aducanumab在一些病人中看到了伴有認(rèn)知治療效果的老年斑清除；（2）美國（9月份議會通過新增$4億AD研發(fā)經(jīng)費(fèi)），中國（AD類疾病列于十三五計(jì)劃）和世界范圍的政府都在增大AD研發(fā)經(jīng)費(fèi)；（3）更多的新靶點(diǎn)和新藥物研發(fā)投資，如Denali藥物公司的$1.3億美元B輪融資（2015年創(chuàng)歷史上最大的生物科技首輪$2.17億融資）并將在歐洲開始調(diào)節(jié)炎癥的新靶點(diǎn)RIP1激酶抑制劑的一期臨床和APOE抗體藥研發(fā)等。

下面我們將按靶點(diǎn)/假說分類列舉目前在研的AD預(yù)防和治療藥物，重點(diǎn)在可能完成G8的2025年目標(biāo)的3期臨床藥物，上市藥二次開發(fā)和一些有亮點(diǎn)的新靶點(diǎn)藥物，但不包括針對AD精神癥狀的在研藥物。除非另有說明，數(shù)據(jù)來源于機(jī)構(gòu)/公司網(wǎng)站，Clinicaltrials.gov，www.alzforum.org和www.alzdiscovery.org. 

1.預(yù)防藥物

AD無癥狀潛伏期長，但95-100%的攜帶APP，PS1/2基因突變的家族性病人在65歲之前會發(fā)病。APOE e4純合子攜帶者也有很高的發(fā)病幾率。預(yù)防性治療對這些人群意義重大。目前至少有6個(gè)在進(jìn)行中的大型AD預(yù)防臨床試驗(yàn)，4個(gè)是政府/機(jī)構(gòu)支持發(fā)起的，2個(gè)是工業(yè)界發(fā)起的。靶點(diǎn)方面，5個(gè)針對淀粉樣蛋白病變假說！目的是延緩，減慢或防止發(fā)病，2020年到2024年之間可以得出結(jié)果。

1.1 顯性遺傳AD系統(tǒng)-臨床試驗(yàn)單元 (DIAN-TU)

由華盛頓大學(xué)（圣路易斯）Randall Bateman教授主持，美國老年所（National Institute of Aging, NIA）和其他機(jī)構(gòu)資助，2012年12月起開始在201個(gè)尚未發(fā)病的APP，PS1/2基因突變攜帶者中使用羅氏公司的Aβ多聚體的抗體gantenerumab 或禮來公司的Aβ單體的抗體solanezumab進(jìn)行預(yù)防性治療2/3期臨床試驗(yàn)并使用Avid公司的新型PET顯像示蹤劑跟蹤藥物對老年斑的效果，預(yù)計(jì)2019年12月完成。

2016年12月底 DIAN-TU又宣布增加了楊森的一個(gè)BACE抑制劑的預(yù)防性治療實(shí)驗(yàn)，并會使用General Electric (GE) Healthcare 在研的Tau蛋白PET顯像示蹤劑THK-5351選擇新病人, 具體藥物和其他細(xì)節(jié)不詳。這個(gè)試驗(yàn)會做至少4年預(yù)防性治療,最早也要到2024年底才能完成。

1.2 TOMMORROW 試驗(yàn)  

2013年8月武田制藥和仙粉黛制藥在3500個(gè)沒有癥狀但有些是APOE4純合子攜帶者或TOMM40易感基因攜帶者中開始低劑量糖尿病藥物匹格列酮（pioglitazone，有抑制炎癥和降低Aβ作用）的預(yù)防臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)的另一個(gè)目的是驗(yàn)證TOMM40易感基因?qū)�AD的預(yù)測效果，預(yù)計(jì)2019年7月完成。很不幸的是仙粉黛制藥的發(fā)起人Allen Roses博士2016年9月去世。 Roses博士是著名的淀粉樣蛋白病變假說挑戰(zhàn)者，但他無法親眼看到他的“影響葡萄糖和氧代謝的線粒體病變是AD發(fā)病主要原因之一”的理論是否可以被驗(yàn)證了。

1.3 AD預(yù)防計(jì)劃的常染色體顯性遺傳AD試驗(yàn)，API-ADAD Trial

由亞利桑那州鳳凰城的Banner AD研究所發(fā)起，基因泰克公司資助，靈感來源于一個(gè)攜帶PSEN1基因突變的哥倫比亞antioquia省的早發(fā)AD家系（~5000人），該家系是世界上最大的家族性或早發(fā)AD的受難者。2013年12月開始對該家系中未發(fā)病的~300人用Genentech公司的 Aβ抗體crenezumab進(jìn)行預(yù)防性治療，預(yù)計(jì)2020年9月完成。

1.4 無癥狀期AD患者的抗淀粉樣蛋白治療（A4試驗(yàn)） 

著名的A4試驗(yàn)，由禮來公司資助，AD合作研究組織（ADCS）主持下展開。2014年2月開始在1150名認(rèn)知正常但 AβPET顯示不正常Aβ老年斑的65-85歲人群中使用禮來公司的Aβ抗體solanezumab做干預(yù)的AD預(yù)防性研究，預(yù)計(jì)2020年10月完成。

1.5 無癥狀期AD患者的抗淀粉樣蛋白治療（EARLY或A5試驗(yàn)）

2015年10月楊森開始在1650個(gè)認(rèn)知正常但 AβPET顯示不正常Aβ老年斑的60-85歲人群中使用BACE抑制劑JNJ-54861911做AD預(yù)防性研究，預(yù)計(jì)2023年5月完成。

1.6 AD預(yù)防計(jì)劃的代代相傳研究 API Generation Study

由亞利桑那州鳳凰城的Banner AD研究所發(fā)起，與諾華/安進(jìn)合作，2015年11月開始在1340名認(rèn)知正常健康的60-75歲APOE e4純合子攜帶者中進(jìn)行CAD106疫苗（主動免疫Aβ1-6， 諾華）或BACE抑制劑CNP520（諾華/安進(jìn)）進(jìn)行預(yù)防性治療，目的是延緩或防止AD癥狀的發(fā)生，預(yù)計(jì)2023年8月完成。

以上內(nèi)容為阿爾茨海默癥研究進(jìn)展（藥物篇，上），中篇和下篇將于明后天發(fā)出，請繼續(xù)關(guān)注。

來源： 越秀健康產(chǎn)業(yè)投資基金