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清華大學施一公研究團隊17日在《自然》在線發(fā)表了題為《人源γ－分泌酶的原子分辨率結構》的文章，揭示了分辨率高達3.4埃的人體γ－分泌酶的電鏡結構，為解讀老年癡呆癥發(fā)病機理提供重要基礎。

此研究由清華大學的施一公教授，劍橋生物醫(yī)學院的Sjors H. W. Scheres及白曉晨博士共同完成。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發(fā)生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節(jié)蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。

阿爾茨海默癥屬于神經退行性疾病，又稱老年癡呆癥，臨床表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經元逐漸死亡，認知和記憶能力受損，病人逐漸喪失獨立生活能力，最后腦功能嚴重受損直至死亡。我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的四分之一。由于預治手段不足、缺乏特效藥物，該病有發(fā)病年齡提前、發(fā)病人數(shù)增加的趨勢，然而其發(fā)病機理卻有待揭示。

導致阿爾茨海默氏癥的重要病原之一是β- 淀粉樣蛋白斑（Aβ）在患者大腦中積累。，γ-分泌酶相當于人體的"垃圾粉碎機"，主要作用是切割細胞膜上的一些廢物蛋白，把它們分解成小的片段，讓人體再吸收、利用。γ-分泌酶由四個亞基構成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。其中起重要作用的是PS1活性亞基。當它發(fā)生異常時，γ-分泌酶在切割蛋白時就會產生過量的Aβ42肽段。這些堆積在一起的Aβ42肽段，會形成淀粉樣的沉淀，引起腦細胞凋亡，讓人失去記憶。

施一公研究組近十年的研究重心逐漸轉移到揭示阿爾茲海默癥的發(fā)病機理，其中一個主要環(huán)節(jié)是解析γ-分泌酶的結構，近年來在該領域取得了一系列重要突破。

在這篇Nature文章中研究人員介紹到，他們采用單顆粒冷凍電子顯微鏡獲得了分辨率為3.4埃（Å）的人類γ-分泌酶原子結構,由此可以顯影γ-分泌酶所有4個組成元件的原子結構，確定γ-分泌酶組裝背后特異的互作。研究人員通過對101個阿爾茨海默氏癥相關錯義突變進行分析，發(fā)現(xiàn)它們主要影響了PS1上的兩個熱點區(qū)域中的35個氨基酸，這兩個熱點區(qū)域分別為跨膜區(qū)TM2-5以及TM6-9。他們對于其中一些突變體進行了生化性質的研究，發(fā)現(xiàn)這些突變會影響γ-分泌酶對于底物APP的酶切活性，然而對切割活性的影響卻有所不同，因此對于已有的阿爾茲海默癥的發(fā)病機理提出了一些新的探討。

該研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結構，對于開發(fā)出預防及治療阿爾茨海默氏癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義，也為開發(fā)潛在的高效治療藥物提供了重要的分子基礎。