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來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所的研究人員通過研究揭示了拓?fù)洚悩?gòu)酶II beta結(jié)合蛋白1（topoisomerase II beta binding protein 1, TopBP1）調(diào)控造血干細(xì)胞增殖穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，指出正常的DNA損傷應(yīng)答能力在造血干細(xì)胞維持其自我更新能力中扮演不可或缺的作用，為相關(guān)血液疾病的治療，如范可尼貧血等，提供了具有研發(fā)價(jià)值的藥物靶點(diǎn)。該研究成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊PLOS Genetics上。

造血干細(xì)胞是所有血細(xì)胞的始祖細(xì)胞，其通過自我更新維持機(jī)體生血需求；增殖能力受影響時(shí)，造血干細(xì)胞庫無法維持，可能導(dǎo)致貧血、免疫缺陷等疾病。為了深入理解調(diào)控造血作用的分子網(wǎng)絡(luò)，博士研究生高磊等人在研究員潘巍峻的指導(dǎo)下，利用乙基亞硝基脲誘變處理所得到的定向造血缺陷斑馬魚為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，探討了影響造血干細(xì)胞正常增殖的關(guān)鍵因素。他們發(fā)現(xiàn)由于DNA損傷應(yīng)答進(jìn)程受阻而被異常激活的凋亡信號(hào)會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞庫的消亡。該研究還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)在和外在因素的協(xié)同影響下，造血干細(xì)胞在正�？焖僭鲋尺^程中會(huì)產(chǎn)生大量的自發(fā)DNA突變。這些DNA損傷會(huì)被DNA損傷應(yīng)答通路識(shí)別，其中TopBP1蛋白可以激活A(yù)TR激酶的活性，進(jìn)而促進(jìn)下游DNA損傷修復(fù)進(jìn)程。然而，斑馬魚cas003突變中TopBP1基因的無義突變會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)量降低并無法正常進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致DNA損傷應(yīng)答通路被破壞，最后造成造血干細(xì)胞里DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。

研究表明，造血干細(xì)胞高速增殖過程中維持細(xì)胞生存穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)事件，如DNA損傷應(yīng)答，一旦被擾亂，造血干細(xì)胞即會(huì)失去自我更新的特性，這很可能是伴有基因組不穩(wěn)定性的一些貧血疾病或骨髓功能喪失癥的致病機(jī)理，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，斑馬魚TopBP1突變體作為模擬相關(guān)人類疾病的微小型動(dòng)物模型，具有重大的機(jī)理研究及藥物開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。