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多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性高發(fā)的一種內(nèi)分泌及代謝紊亂疾病，其典型表征為高雄激素血癥、稀發(fā)排卵及卵巢多囊樣改變，常常伴隨胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病等。由于該病病因復雜且異質(zhì)性強，其具體的發(fā)病機制仍不清楚。2025年11月19日，我院黃荷鳳院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)表了題為“PKM2-mediated Histone Lactylation Alters Three-dimensional Genomic Architecture in Polycystic Ovary Syndrome”的研究成果。該研究首次指出，在PCOS中，代謝關鍵分子丙酮酸激酶PKM2作為細胞核內(nèi)重要的調(diào)節(jié)因子，誘發(fā)乳酸堆積于細胞核內(nèi)，促進組蛋白乳酸化修飾，進而驅(qū)動染色質(zhì)三維基因組結(jié)構(gòu)全局性改變，導致多囊卵巢綜合征(PCOS)的發(fā)生。

該研究通過分析臨床PCOS患者血漿代謝組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高雄激素水平的PCOS乳酸濃度明顯高于對照組，同時通過靈敏的乳酸探針進一步證明高雄PCOS卵泡液中乳酸水平明顯高于對照組，表明乳酸/乳酸化修飾可能在PCOS卵巢微環(huán)境中發(fā)揮關鍵作用。通常，在卵泡發(fā)育過程中，顆粒細胞與卵母細胞緊密協(xié)作，維持卵泡結(jié)構(gòu)與功能。乳酸作為糖酵解途徑的一種關鍵代謝產(chǎn)物，常被看作細胞無氧呼吸的代謝廢物。近年來研究表明，乳酸可作為能源物質(zhì)、信號分子、糖異生底物等在細胞代謝中發(fā)揮重要作用�；�于此，團隊針對PCOS患者乳酸增加與PCOS發(fā)生之間的關聯(lián)展開了系統(tǒng)的研究。

團隊通過蛋白質(zhì)組學分析證實，PCOS患者乳酸生成過程中的關鍵酶PKM2顯著上調(diào)，同時結(jié)合孟德爾隨機化分析，發(fā)現(xiàn)PKM2升高與PCOS風險存在因果關聯(lián)，提示其可能協(xié)同乳酸一起，在PCOS發(fā)生中發(fā)揮關鍵作用。為論證PKM2及乳酸在PCOS發(fā)生中的可能作用，研究運用乳酸探針、代謝流、RNA-seq及CUT&TAG多種技術證實PKM2可進入細胞核中，驅(qū)動組蛋白乳酸化，并通過乳酸-H3K9la和H3K18la組蛋白乳酸化軸，完成PCOS的表觀重編程。尤其重要的是，在運用高通量染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術（Hi-C）分析細胞中A/B區(qū)室（compartments）的狀態(tài)之后，發(fā)現(xiàn)PKM2入核后，可影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中環(huán)的形成和拓撲相關結(jié)構(gòu)域（topologically associating domains, TADs）的邊界，從而改變基因表達。具體表現(xiàn)在全基因組維度內(nèi)，4546個B區(qū)室（抑制區(qū)域）在7.05%的基因組中轉(zhuǎn)變?yōu)锳區(qū)室（激活區(qū)域），而只有少數(shù)A區(qū)室（1707個）轉(zhuǎn)變?yōu)锽區(qū)室，覆蓋了2.65%的基因組。PKM2入核后，指示區(qū)室狀態(tài)的特征向量得分在上調(diào)基因區(qū)域表現(xiàn)更高。此外，團隊還繪制了B-to-A區(qū)室開關區(qū)域的H3K9la和H3K18la信號圖譜，并在PKM2入核后的細胞中觀察到更強的H3K9la信號，表明H3K91a有助于活躍的染色質(zhì)狀態(tài)。針對核內(nèi)PKM2影響TADs形成的分析，發(fā)現(xiàn)核內(nèi)PKM2可通過削弱TADs邊界CTCF絕緣、促進H3K9la富集，引發(fā)TADs融合與短距離環(huán)路（short range loops）增加，促進CYP17A1等PCOS關鍵基因啟動子與遠端增強子環(huán)形成，并伴隨H3K9/18la水平升高，驅(qū)動雄激素合成增加，形成“雄激素→核PKM2→乳酸化-3D基因組重構(gòu)→雄激素”正反饋軸。值得一提的是，該研究還發(fā)現(xiàn)PKM2小分子抑制劑TEPP-46可逆轉(zhuǎn)DHEA誘導的PCOS樣小鼠的囊腫卵泡、高雄激素、動情紊亂及代謝異常表型，糾正PKM2介導三維基因組驅(qū)動PCOS相關基因表達，更加凸顯PKM2作為PCOS潛在治療靶點和臨床轉(zhuǎn)化意義。

該研究創(chuàng)新地揭示了核內(nèi)丙酮酸激酶PKM2通過介導組蛋白乳酸化重塑三維基因組結(jié)構(gòu)B到A 區(qū)室轉(zhuǎn)換，TADs融合，短距離環(huán)路增加，從而驅(qū)動多囊卵巢綜合征雄激素合成CYP17A1和CYP11A1等相關基因表達，雄激素進一步促進PKM2入核介導組蛋白乳酸化修飾正反饋加劇PCOS惡性循環(huán)。研究成果不僅揭示了PCOS中存在著先前不為人知的代謝酶驅(qū)動組蛋白乳酸化修飾新機制，還描繪了PCOS疾病中染色體三維基因組結(jié)構(gòu)的全局變化，為臨床PCOS的預防和靶向治療奠定了堅實的理論基礎和數(shù)據(jù)支撐。

作者信息

黃荷鳳院士、復旦大學/生殖與發(fā)育研究院楊紅波研究員、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院劉欣梅研究員為該論文通訊作者。復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院余傳金助理研究員、東南大學附屬中大醫(yī)院劉婷婷研究員、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院王逸姝醫(yī)師、東南大學附屬中大醫(yī)院郭星徽博士為該論文共同第一作者。