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針對空間多組學(xué)數(shù)據(jù)對整合工具的迫切需求，2025年10月24日，香港中文大學(xué)林志翔團(tuán)隊(duì)與香港科技大學(xué)楊燦團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表論文 “MultiGATE: integrative analysis and regulatory inference in spatial multi-omics data via graph representation learning”。研究團(tuán)隊(duì)提出了MultiGATE，一個(gè)在統(tǒng)一框架中同時(shí)整合多模態(tài)信息與空間信息，并同時(shí)進(jìn)行表示學(xué)習(xí)與調(diào)控推斷的方法。

MultiGATE 的關(guān)鍵創(chuàng)新在于：一方面，它在獲取空間Spot的潛在低維嵌入的同時(shí)，將跨模態(tài)調(diào)控關(guān)系納入嵌入學(xué)習(xí)過程，從而實(shí)現(xiàn)更深層的多模態(tài)融合并獲得更具信息量的Spot的低維嵌入表示。另一方面，這些經(jīng)由調(diào)控先驗(yàn)增強(qiáng)的嵌入又會優(yōu)化跨模態(tài)特征間的注意力權(quán)重，進(jìn)一步提升對跨模態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的推斷精度。

由此，MultiGATE 不僅提供了空間spot的低維嵌入表示，也在原位組織環(huán)境中下實(shí)現(xiàn)了對轉(zhuǎn)錄與代謝等層面跨模態(tài)調(diào)控機(jī)制的更準(zhǔn)確解析，簡而言之，調(diào)控先驗(yàn)助力更好嵌入，更好嵌入又反哺更準(zhǔn)調(diào)控，為空間多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析與調(diào)控推斷提供了新的視角和工具。

研究團(tuán)隊(duì)在來自不同組織和平臺的空間多組學(xué)數(shù)據(jù)集上評估了MultiGATE的性能。通過有效地整合空間多組學(xué)數(shù)據(jù)，MultiGATE不僅增強(qiáng)了空間spot潛在嵌入的提取，還優(yōu)化了對跨模態(tài)特征調(diào)控關(guān)系的推斷。

Link： https://www.nature.com/articles/s41467-025-63418-x/figures/1

MultiGATE的核心是一個(gè)兩級圖注意力自編碼器，它同時(shí)將spot嵌入到低維空間中，并建�？缒�態(tài)特征的調(diào)控關(guān)系（例如，峰-基因、蛋白質(zhì)-基因和代謝物-基因的關(guān)。在第一級，采用跨模態(tài)注意力機(jī)制來建�？缒�態(tài)調(diào)控關(guān)系；在第二級，使用模態(tài)內(nèi)注意力機(jī)制來融合空間信息。

MultiGATE還引入了CLIP損失，這有助于不同模態(tài)之間嵌入的對齊。MultiGATE有效地提取spot的低維表示，進(jìn)行空間聚類分析，同時(shí)推斷跨模態(tài)特征的調(diào)控關(guān)系，包括順式調(diào)控(cis-regulation)、反式調(diào)控(trans-regulation)和蛋白質(zhì)-基因相互作用（下圖）。

應(yīng)用實(shí)例：

成人人類海馬體——空間多組學(xué)整合與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)解析

數(shù)據(jù)集：成人人類大腦海馬體spatial ATAC-RNA-seq數(shù)據(jù)，同時(shí)測量染色質(zhì)可及性與基因表達(dá)的空間分布

Link：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63418-x/figures/2

基于專家標(biāo)注的海馬層和白質(zhì)ground truth，MultiGATE在空間聚類精度上領(lǐng)先所有比較方法（圖b）

MultiGATE的核心創(chuàng)新：跨模態(tài)注意力機(jī)制能夠精準(zhǔn)捕獲順式調(diào)控互作。通過GTEx人類海馬體eQTL數(shù)據(jù)獨(dú)立驗(yàn)證（圖c-d）：

1.距離依賴性：注意力分?jǐn)?shù)隨基因組距離增加而衰減

2.eQTL一致性：eQTL支持的peak-gene對顯示顯著更高的注意力分?jǐn)?shù)

MultiGATE突破了傳統(tǒng)cis-調(diào)控的距離限制，展現(xiàn)跨尺度調(diào)控推斷能力 （Supplementary Note S3）：

• 8個(gè)距離bins（0-150 kb, 150-300 kb, ..., >1.25 Mb）

• 成功區(qū)分腦特異性增強(qiáng)子-啟動(dòng)子接觸 vs 其他24種人類組織

• 表明MultiGATE不僅限于近距離cis調(diào)控，還能捕獲遠(yuǎn)程調(diào)控元件

MultiGATE擴(kuò)展到反式調(diào)控推斷，整合TF binding potential 學(xué)習(xí)TF-peak-gene注意力分?jǐn)?shù)（Supplementary Note S4）：

SOX2驗(yàn)證（腦組織ChIP-seq ground truth）：

• AUC = 0.8669

• AUPR = 0.4906

• 顯著優(yōu)于：僅motif方法、TF binding potential、余弦相似度

MultiGATE不僅是一個(gè)空間多模態(tài)整合工具，更是一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷引擎：從局部cis調(diào)控到遠(yuǎn)程enhancer-promoter互作，再到TF驅(qū)動(dòng)的trans調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了多尺度的基因調(diào)控解析。