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專|家|介|紹
孟俊 教授
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
海南醫(yī)院副院長
前言
隨著老齡化程度逐步加深，阿爾茨海默病(AD)成為全球日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。早期篩查與精準(zhǔn)診斷是重要突破口。在近日舉辦的“新創(chuàng)IVD非凡未來2025體外診斷新技術(shù)發(fā)展大會”上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院孟俊教授分享了《基于腦脊液檢測的AD標(biāo)準(zhǔn)化診療路徑建設(shè)項目》的先行先試成果。該項目依托海南博鰲樂城醫(yī)療藥品監(jiān)督管理局優(yōu)化的臨床急需進(jìn)口藥械審批流程，實現(xiàn)了國際前沿生物標(biāo)志物檢測技術(shù)的快速落地應(yīng)用。項目不僅驗證了腦脊液生物標(biāo)志物在AD早期診斷中的臨床價值，更為全國AD防控體系的建設(shè)提供了重要實踐樣本。
老齡化加劇AD負(fù)擔(dān)
早期防控成國家戰(zhàn)略
AD是最常見的認(rèn)知障礙疾病類型，起病隱匿，早期診斷困難。目前我國60歲以上AD患者已達(dá)983萬人[1]。約66%的輕度認(rèn)知障礙(MCI)由AD引起[2]。并隨著國家的發(fā)展，老齡化的程度越發(fā)加深，AD治療成本逐漸增加[3]。目前國家十分重視AD的早期診斷與治療。
瞄準(zhǔn)MCI黃金窗口
腦脊液生物標(biāo)志物成AD早期破局利器
AD是一個連續(xù)疾病過程，從腦內(nèi)出現(xiàn)病理改變無癥狀階段開始，病理負(fù)擔(dān)逐漸增加，最終出現(xiàn)臨床癥狀和進(jìn)展。AD源性MCI是AD早期診斷和延緩疾病進(jìn)展的黃金窗口[4]。在此階段進(jìn)行早期生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)對提高AD患者的生存率和生活質(zhì)量有重大意義[5]。但早期患者癥狀及影像學(xué)改變均不明顯，導(dǎo)致MCI的漏診率高達(dá)76.8%[6]。而一些生物標(biāo)志物早于癥狀15-20年即可出現(xiàn)，是識別早期AD的核心證據(jù)，其中腦脊液生物標(biāo)志物Aβ42和Aβ42/Aβ40是最早出現(xiàn)的[7]。
我國發(fā)布的《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識》[1]肯定了腦脊液標(biāo)志物(Aβ42、Aβ42/40、P-tau181/Aβ42、T-tau/Aβ42)在AD早期診斷、鑒別診斷、疾病進(jìn)展評估中的價值，并可作為啟動疾病修飾療法(DMT)的檢測指標(biāo)。目前Elecsys腦脊液體外診斷試劑已被FDA批準(zhǔn)上市，該試劑盒通過定量測定腦脊液中的Aβ42、P-tau和T-tau濃度，用于評估AD引起的認(rèn)知障礙，為中國AD早期精準(zhǔn)診斷開啟嶄新篇章。
突破AD診斷瓶頸
腦脊液分析的高效能與高性價比優(yōu)勢探析
卓越的綜合診斷能力
腦脊液生物標(biāo)志物(Aβ42、P-tau、T-tau)與 Aβ-PET的檢測一致性可達(dá) 85%-95% [8]，為AD早期精準(zhǔn)診斷，鑒別診斷，推動早期干預(yù)提供了重要依據(jù)，對應(yīng)對老齡化社會的健康挑戰(zhàn)具有積極意義。
●多種腦脊液標(biāo)志物聯(lián)合診斷性能優(yōu)于單個標(biāo)志物：相較于單一檢測 Aβ42，采用Aβ42/40或Aβ42/P-tau181的比值作為診斷指標(biāo)診斷效能更優(yōu)[9]。
●對MCI向AD的進(jìn)展風(fēng)險預(yù)測發(fā)揮關(guān)鍵輔助作用：tau/Aβ42比值陽性的MCI患者進(jìn)展為AD的風(fēng)險是陰性患者的10倍以上[10]。
●鑒別診斷其他原因?qū)е碌陌V呆：區(qū)分AD與血管性癡呆時，AUC超過 90%，能提供更高的敏感性與特異性[11]。
●一個腦脊液樣本可提供多項生物標(biāo)志物信息：除Aβ和Tau信息外可用于梅毒，免疫性腦炎、克雅氏病(CJD)等相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測。CJD和AD相關(guān)指南提出T-tau和T-tau/P-tau181對CJD高度敏感，如果T-tau接近/超過檢測上限，且T-tau/P-tau181很高，則可能為CJD[12,13]。
●醫(yī)療成本低：相比PET-CT更具經(jīng)濟(jì)效益比，腦脊液檢測人均診療總成本可節(jié)約1925.92元[14]。
破除腰椎穿刺的常見誤解
一些患者及家屬會對腰椎穿刺術(shù)采集腦脊液產(chǎn)生恐懼。腰椎穿刺術(shù)是神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)操作，非大型手術(shù)，操作較簡單。在嚴(yán)格遵守操作規(guī)范和適應(yīng)癥的前提下，該項技術(shù)總體而言是安全耐受的。通過標(biāo)準(zhǔn)化操作和術(shù)后管理，風(fēng)險可控，廣泛適用于臨床診斷和治療。
PET與血液標(biāo)志物的利弊辨析
AD的診斷方法還包括影像學(xué)和血液標(biāo)志物檢查[1]。其中PET-CT是AD診斷金標(biāo)準(zhǔn)[9]，但其價格昂貴，多數(shù)醫(yī)院暫無法開展，可能產(chǎn)生輻射暴露等局限[15]。血液生物標(biāo)志物在AD早期識別和治療上具有潛在價值[1]，其優(yōu)勢為無創(chuàng)、便捷且成本低，但存在準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性問題[16]，目前國內(nèi)臨床尚無血液學(xué)標(biāo)志物診斷AD的統(tǒng)一臨界值[17]。
海南博鰲樂城先行先試
Elecsys腦脊液檢測推動AD精準(zhǔn)診療
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院率先引進(jìn)國內(nèi)首款A(yù)D腦脊液系列試劑盒，并開展了國內(nèi)首個AD診斷產(chǎn)品的真實世界研究，為優(yōu)化中國AD診療積累寶貴經(jīng)驗，助力健康中國建設(shè)。
腦脊液標(biāo)本檢測過程中應(yīng)注重標(biāo)準(zhǔn)化流程
采集：第一管采集出來2ml的腦脊液不予檢測比值，同時建議使用項目專用的腦脊液采集管。采集過程中無需進(jìn)一步處理，腦脊液采集之后無需離心或混合。采集時腦脊液標(biāo)本量應(yīng)到達(dá)采集線，否則會對結(jié)果產(chǎn)生影響。
存儲：20-25℃，建議兩天內(nèi)立即進(jìn)行檢測；2-8℃冰箱，可存儲2周左右；-20℃可存儲2-3個月左右。
復(fù)融：復(fù)融無需混勻，直接進(jìn)行檢測結(jié)果更準(zhǔn)確。前處理過程無須進(jìn)行倒置，避免導(dǎo)致假陽性的情況，并建議-20℃凍存后復(fù)融30分鐘以上。
檢測報告解讀：不同實驗室檢測對同一生物標(biāo)志物譜的解讀不一致，可能影響診斷決策和治療方案。應(yīng)基于臨床情境解讀，強(qiáng)調(diào)與臨床醫(yī)生結(jié)合，避免絕對化表述。
質(zhì)控數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，助力臨床標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用
Elecsys 腦脊液生物標(biāo)志物檢測項目在博鰲樂城先行先試。得益于標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)控體系和全自動的檢測流程，Elecsys 腦脊液檢測法在預(yù)實驗和正式實驗階段質(zhì)控數(shù)據(jù)始終表現(xiàn)良好，同一患者的不同標(biāo)本以及同一標(biāo)本在不同時間的復(fù)測結(jié)果都相差極小，一致性好更有利于臨床應(yīng)用。
真實世界研究驗證高一致性，醫(yī)生調(diào)研凸顯診斷價值
在瑞金海南醫(yī)院先行先試的Elecsys 腦脊液檢測的真實世界項目中，共檢測了300余例腦脊液標(biāo)本，女性居多，符合女性更易患AD的情況。受試者年齡集中分布在70-78歲，老齡化特征明顯。在已出報告中，以比值為判斷標(biāo)準(zhǔn)，陰性占 42%，陽性占 58%。在有 Aβ-PET 結(jié)果的調(diào)研樣本中，Elecsys AD腦脊液檢測結(jié)果與 Aβ-PET 的一致性達(dá) 93%。同時，針對臨床�？漆t(yī)生開展的問卷調(diào)查結(jié)果顯示：88%的醫(yī)生認(rèn)為腦脊液檢測對AD診斷具有明確價值；77%認(rèn)為在鑒別診斷中可帶來實際獲益；70%認(rèn)為腦脊液檢測結(jié)果對啟動DMT方案有重要參考意義。
總結(jié)
●利用腦脊液生物標(biāo)志物推動AD早期篩查與診斷，不僅有助于減輕國家醫(yī)療經(jīng)濟(jì)壓力，也能有效緩解家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)而形成良性循環(huán)。腦脊液生物標(biāo)志物與PET具有高度一致性，其在臨床實踐中展現(xiàn)出多重核心價值。
●海南博鰲樂城腦脊液檢測先行先試真實世界項目進(jìn)一步印證了腦脊液標(biāo)志物在AD早期診斷、鑒別診斷和啟動DMT的重要價值，助力患者早診早治，切實減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
參考文獻(xiàn)
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