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研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為EZH2的酶會(huì)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞異常分裂，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官。這項(xiàng)臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，阻斷EZH2的藥物可以恢復(fù)細(xì)胞分裂的秩序，并阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。

三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性且最難治療的乳腺癌之一，但威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究提出了一種阻止其擴(kuò)散的新方法。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為EZH2的酶會(huì)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞異常分裂，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官。這項(xiàng)臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，阻斷EZH2的藥物可以恢復(fù)細(xì)胞分裂的秩序，并阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。

這項(xiàng)成果發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上，挑戰(zhàn)了目前的主流觀點(diǎn)，即癌癥治療應(yīng)加劇腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞分裂錯(cuò)誤，使其突破臨界點(diǎn)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

正常細(xì)胞分裂時(shí)，染色體會(huì)復(fù)制并均勻地分配至兩個(gè)子細(xì)胞。而在許多癌細(xì)胞中，這一過(guò)程會(huì)失控，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定：多個(gè)子細(xì)胞中出現(xiàn)染色體過(guò)多、過(guò)少或紊亂的情況。

通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Vivek Mittal教授稱(chēng)：“通過(guò)增加染色體不穩(wěn)定性將癌細(xì)胞推向崩潰邊緣的做法有點(diǎn)令人擔(dān)憂，因?yàn)槿绻�達(dá)不到合適的水平，反而可能導(dǎo)致惡性疾病。相反，我們的結(jié)果表明，通過(guò)靶向EZH2來(lái)恢復(fù)細(xì)胞分裂的秩序可以阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。”

表觀遺傳學(xué)與癌癥轉(zhuǎn)移的聯(lián)系

在三陰性乳腺癌中，約5%的細(xì)胞極有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞具有獨(dú)特的特征，如代謝模式不同、染色體不穩(wěn)定性增加以及表觀遺傳學(xué)改變。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可疑的“罪魁禍?zhǔn)住保篍ZH2。這種蛋白質(zhì)通常會(huì)改變DNA在細(xì)胞內(nèi)的包裝方式，但癌細(xì)胞常常通過(guò)增加EZH2的產(chǎn)量來(lái)劫持它。在三陰性乳腺癌中，這種過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體正確分離所需的關(guān)鍵基因沉默，進(jìn)而引發(fā)大量錯(cuò)誤。

在分析乳腺癌患者的數(shù)據(jù)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)EZH2水平較高患者的腫瘤細(xì)胞也存在更多染色體改變。這為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室研究提供了線索。利用FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物他澤司他（tazemetostat）抑制EZH2后，細(xì)胞系中的染色體不穩(wěn)定性顯著降低，而提高EZH2水平則會(huì)增加細(xì)胞分裂的錯(cuò)誤。

此外，與缺乏EZH2的腫瘤相比，原發(fā)性腫瘤中EZH2升高且染色體不穩(wěn)定的小鼠模型顯示出更高的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率，這證實(shí)了EZH2水平、染色體不穩(wěn)定性與轉(zhuǎn)移之間的直接關(guān)聯(lián)。那么，EZH2是如何驅(qū)動(dòng)染色體不穩(wěn)定性的呢？

染色體中的混亂狀況

研究人員發(fā)現(xiàn)，EZH2會(huì)導(dǎo)致tankyrase 1基因沉默，該基因通常負(fù)責(zé)確保細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體分離機(jī)制正常運(yùn)作。這會(huì)引發(fā)連鎖反應(yīng)——tankyrase 1的減少會(huì)導(dǎo)致另一種蛋白（CPAP）過(guò)度積累。這會(huì)導(dǎo)致中心體過(guò)度復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，形成三個(gè)或更多子細(xì)胞。

研究證明，抑制EZH2可以恢復(fù)平衡，顯著降低臨床前模型中的癌癥轉(zhuǎn)移�！拔覀兪状螐臋C(jī)制層面將表觀遺傳調(diào)控因子EZH2與染色體不穩(wěn)定性關(guān)聯(lián)起來(lái)，”作者表示。

EZH2抑制劑或?qū)⒊蔀槭讉�(gè)直接抑制染色體不穩(wěn)定性的藥物。研究人員認(rèn)為，盡管他澤司他可用于三陰性乳腺癌的治療，但其他藥物可能具有類(lèi)似或更好的效果。

Mittal教授表示：“我們的發(fā)現(xiàn)為臨床試驗(yàn)打開(kāi)了大門(mén)，可測(cè)試EZH2抑制劑在高危乳腺癌以及其他以染色體不穩(wěn)定為特征的癌癥（如肺腺癌）中的應(yīng)用�！蹦壳�，他正計(jì)劃在臨床試驗(yàn)中測(cè)試其安全性。

參考文獻(xiàn)

Epigenetic regulation of chromosomal instability by EZH2 methyltransferase. Available to Purchase