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近日，密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白N2B N端乙�；�（H2BNTac）是這類增強(qiáng)子的重要化學(xué)標(biāo)記。他們進(jìn)一步揭示，乙酰轉(zhuǎn)移酶p300和CBP負(fù)責(zé)添加這些標(biāo)記，并與雄激素受體協(xié)同激活增強(qiáng)子，促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)。

前列腺癌是全球男性最常見的癌癥之一，也是造成癌癥相關(guān)死亡的主要原因。這種癌癥對(duì)增強(qiáng)子的依賴性增加，后者可以激活促癌基因。

近日，密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白N2B N端乙�；�（H2BNTac）是這類增強(qiáng)子的重要化學(xué)標(biāo)記。

他們進(jìn)一步揭示，乙酰轉(zhuǎn)移酶p300和CBP負(fù)責(zé)添加這些標(biāo)記，并與雄激素受體協(xié)同激活增強(qiáng)子，促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。

研究人員發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中的H2BNTac、p300和CBP水平與正常組織相比均升高。

在前列腺癌細(xì)胞中開展的實(shí)驗(yàn)表明，p300和CBP是雄激素受體調(diào)控活性增強(qiáng)子的關(guān)鍵因素，其雙重降解可消除高活性增強(qiáng)子上的H2BNTac和H3K27ac，能夠有效抑制致癌轉(zhuǎn)錄。

基于這些新發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)出一種化合物CBPD-409，它可以選擇性降解p300和CBP，消除H2BNTac標(biāo)記，并抑制致癌雄激素受體活性。CBPD-409效力強(qiáng)勁，可口服給藥。

共同通訊作者、密歇根大學(xué)的Arul Chinnaiyan教授表示：“這項(xiàng)研究最初是為了深入了解與前列腺癌相關(guān)的染色質(zhì)機(jī)制。但我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)p300和CBP降解后，雌激素受體增強(qiáng)子位點(diǎn)的H2BNTac水平就會(huì)降低�！�

“CBPD-409能夠選擇性地快速清除H2BNTac。相比之下，溴結(jié)構(gòu)域抑制劑雖同屬靶向p300和CBP的藥物，但無法完全抑制其活性�！�

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，H2BNTac含量較高的細(xì)胞對(duì)該藥物更敏感。這種敏感性表明，CBPD-409也許能在特定的前列腺癌患者群體中發(fā)揮更有效的作用。

他們還發(fā)現(xiàn)，CBPD-409能在去勢(shì)抵抗性前列腺癌模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，且在小鼠體內(nèi)耐受性良好。

盡管此前靶向p300/CBP的小分子抑制劑已顯示出良好的前景，但它們?cè)谇傲邢侔┲械呐R床療效有限，部分原因在于它們不能完全破壞p300/CBP功能。

“這一治療缺口凸顯了我們需要更深入地了解p300和CBP如何促進(jìn)雄激素受體驅(qū)動(dòng)的前列腺癌發(fā)生。這項(xiàng)研究揭示了靶向蛋白質(zhì)降解的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，”Chinnaiyan談道。

共同通訊作者、密歇根大學(xué)的Shaomeng Wang教授表示：“這些有潛力的臨床前發(fā)現(xiàn)支持開發(fā)p300/CBP選擇性降解劑，用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床治療�！�

參考文獻(xiàn)

Targeting histone H2B acetylated enhanceosomes via p300/CBP degradation in prostate cancer