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靶向AMH信號(hào)通路可預(yù)防和治療多囊卵巢綜合征

文獻(xiàn)導(dǎo)讀

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，影響全球高達(dá)13%的育齡女性，以高雄激素、排卵障礙和卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕�特征，常伴隨胰島素抵抗、肥胖及2型糖尿病等代謝問(wèn)題。該病病因復(fù)雜，涉及遺傳易感性與環(huán)境因素交互作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，抗穆勒氏管激素（AMH）在PCOS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。PCOS患者AMH水平顯著升高，不僅抑制卵泡發(fā)育，還可能通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺軸功能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，甚至可能通過(guò)宮內(nèi)或產(chǎn)后早期暴露參與疾病編程。

2025年4月，來(lái)自法國(guó)里爾大學(xué)的Paolo Giacobini團(tuán)隊(duì)及合作者在Cell Metabolism期刊發(fā)表了題為“Preventing and correcting polycystic ovary syndrome by targeting anti-Müllerian hormone signaling in minipuberty and adulthood in mice”的研究論文。該研究通過(guò)動(dòng)物模型表明，微小青春期（出生后HPG軸短暫激活階段）的高AMH暴露，可誘導(dǎo)雌性小鼠出現(xiàn)PCOS表型。在微小青春期階段給予抗AMHR2抗體阻斷AMH信號(hào)，能有效預(yù)防PCOS發(fā)生與代際傳遞，且成年期干預(yù)也可逆轉(zhuǎn)PCOS表型。這一發(fā)現(xiàn)為PCOS的早期預(yù)防和靶向治療提供了新方向。

研究?jī)?nèi)容

本研究采用了多維度實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路，以模型構(gòu)建-抗體開(kāi)發(fā)-靶向干預(yù)為軸展開(kāi)實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)解析AMH在PCOS發(fā)病中的作用。首先通過(guò)構(gòu)建“微小青春期AMH暴露”小鼠模型模擬臨床特征，顯示其成功誘導(dǎo)出典型PCOS表型；然后通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)指導(dǎo)開(kāi)發(fā)出AMHR2中和抗體Ha13；最后利用開(kāi)發(fā)出的Ha13進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)——既在微小青春期預(yù)防性給藥阻斷疾病發(fā)生，又在成年期治療性給藥逆轉(zhuǎn)癥狀，也證實(shí)了其阻斷PCOS代際傳遞的潛力。

1. 微小青春期暴露于高AMH誘導(dǎo)雌性小鼠PCOS樣表型

本研究構(gòu)建了微小青春期暴露于高AMH模型（mAMH模型），對(duì)成年雌鼠的表型分析顯示，mAMH小鼠表現(xiàn)出典型的PCOS特征：發(fā)情周期延長(zhǎng)，完整排卵周期數(shù)量減少，生育能力下降；卵巢中黃體數(shù)量減少；高雄激素血癥；LH平均濃度及脈沖頻率顯著增加，脈沖間隔縮短。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)暴露于高AMH的雌性和雄性小鼠均表現(xiàn)出顯著的代謝異常，包括體重和脂肪量增加、糖耐量受損、胰島素抵抗及內(nèi)臟白色脂肪細(xì)胞肥大。

圖1 微小青春期暴露于高AMH誘導(dǎo)雌性小鼠PCOS樣表型

2. AMHR2阻斷功能抗體Ha13的開(kāi)發(fā)

本研究進(jìn)一步開(kāi)發(fā)并表征了一種靶向AMHR2的阻斷抗體（命名為Ha13）。通過(guò)生物信息學(xué)分析，研究人員首先篩選出在人類(lèi)與小鼠等物種中高度保守的AMHR2胞外區(qū)特異性肽段作為抗原，并證實(shí)其三維結(jié)構(gòu)在預(yù)測(cè)模型中與天然蛋白高度一致。利用該肽段免疫小鼠，獲得了具有高親和力的單克隆抗體Ha13。體外功能實(shí)驗(yàn)表明，Ha13能有效抑制AMH-AMHR2信號(hào)通路，顯著降低下游SMAD1/5的磷酸化水平。更重要的是，在PCOS模型小鼠的離體腦切片中，Ha13可特異性抑制過(guò)度活躍的GnRH神經(jīng)元放電，且該效應(yīng)在洗脫抗體后可逆，證明了其靶向作用的有效性和特異性。

圖2 AMH-AMHR2信號(hào)通路及抗體Ha13開(kāi)發(fā)

3. 微小青春期Ha13治療可預(yù)防PCOS樣表型

研究人員在PCOS樣小鼠模型的"微小青春期"關(guān)鍵窗口期（P10-P15）進(jìn)行短期AMHR2阻斷抗體（Ha13）治療，發(fā)現(xiàn)可有效預(yù)防成年期PCOS表型的發(fā)生。治療不僅可改善神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂（表現(xiàn)為L(zhǎng)H脈沖正�；�）、恢復(fù)規(guī)律的排卵周期并糾正高雄激素血癥，還預(yù)防了體重增加、胰島素抵抗和脂肪組織功能障礙等代謝異常。

圖3 微小青春期Ha13治療可預(yù)防PCOS樣表型

4. 微小青春期Ha13治療可阻斷PCOS代際傳遞

在微小青春期對(duì)PCOS樣模型小鼠（PAMH F1代）進(jìn)行短期AMHR2阻斷抗體Ha13治療，能夠有效阻止PCOS表型向下一代（F2代）的遺傳。實(shí)驗(yàn)顯示，未經(jīng)治療的PAMH F1代所生的F2代雌鼠，表現(xiàn)出典型PCOS特征，包括高雄激素血癥、排卵周期紊亂、LH脈沖頻率增加、體重升高及胰島素敏感性降低。然而，當(dāng)F1代在發(fā)育關(guān)鍵窗口期接受Ha13干預(yù)后，其F2代后代的所有這些生殖內(nèi)分泌與代謝異常均被成功阻止，未出現(xiàn)PCOS樣性狀。這一發(fā)現(xiàn)表明，在發(fā)育早期靶向干預(yù)AMH信號(hào)通路，不僅能治療個(gè)體，而且可阻斷PCOS的代際傳遞。

圖4 微小青春期Ha13治療可阻斷PCOS代際傳遞

5. 成年期給予Ha13可逆轉(zhuǎn)PCOS表型

本研究進(jìn)一步證實(shí)，AMHR2阻斷抗體Ha13對(duì)成年期已確立的PCOS表型具有顯著治療作用。通過(guò)對(duì)成年P(guān)COS樣模型小鼠（PAMH）進(jìn)行為期一個(gè)月、每周三次的Ha13治療，研究發(fā)現(xiàn)該干預(yù)能有效逆轉(zhuǎn)核心生殖內(nèi)分泌異常：Ha13不僅完全恢復(fù)了紊亂的發(fā)情周期，使排卵模式正�；�，還顯著改善了卵巢的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，增加了排卵后黃體的數(shù)量。同時(shí)，治療成功糾正了PCOS特征性的高雄激素血癥。結(jié)果表明靶向AMH信號(hào)通路的干預(yù)策略不僅在預(yù)防層面有效，也能夠直接治療成年個(gè)體的PCOS病癥，為該疾病的臨床治療提供了潛在途徑。

圖5 成年期給予Ha13可逆轉(zhuǎn)PCOS表型

研究亮點(diǎn)

該研究的核心發(fā)現(xiàn)和科學(xué)意義表現(xiàn)為以下多維度：

1. 模型構(gòu)建：首次建立"微小青春期AMH暴露"小鼠模型，成功模擬人類(lèi)PCOS的典型特征，通過(guò)電生理記錄發(fā)現(xiàn)GnRH神經(jīng)元放電頻率顯著增加，證實(shí)AMH直接激活下丘腦神經(jīng)元的關(guān)鍵機(jī)制。

2. 干預(yù)策略：基于AMH-AMHR2晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的中和抗體Ha13，在微小青春期預(yù)防性給藥可有效阻斷PCOS表型發(fā)展，成年期治療性給藥則能逆轉(zhuǎn)已建立的神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝異常。

3. 轉(zhuǎn)化價(jià)值：該研究不僅揭示了AMH升高與PCOS發(fā)病之間的因果關(guān)系，而且建立了從"癥狀管理"到"病因治療"的新范式，為臨床防治提供了新靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.013