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作者：童華誠　王蓓　馬發(fā)權(quán)
南京同仁醫(yī)院　醫(yī)學檢驗科，江蘇南京

[摘要] 我國在糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin Alc, HbA1c）檢測的標準化方面目前還處于起步階段，距離國際標準還有很大的差距。為使糖化血紅蛋白真正發(fā)揮在糖尿病管理中的重要作用，需要著力推進糖化血紅蛋白檢測的量值溯源和標準化，以保證在不同臨床實驗室測定HbA1c的結(jié)果具有一致性和可比性。我國學術(shù)界對HbA1c作為糖尿病診斷標準的診斷切點至今未達成共識。目前HbA1c在我國作為糖尿病診斷標準的理由還不充分，HbA1c仍應(yīng)作為糖尿病治療監(jiān)測的首選指標。

[關(guān)鍵詞] 糖化血紅蛋白；檢測； 標準化；糖尿�。慌R床應(yīng)用

注意事項糖化血紅蛋白是人體血液中紅細胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，血糖和血紅蛋白的結(jié)合生成糖化血紅蛋白是不可逆反應(yīng)，并與血糖濃度成正比，且保持120天左右。糖化血紅蛋白的英文代號為HbA1c。糖化血紅蛋白測試通常可以反映患者近2～3個月血糖控制情況。

糖化血紅蛋白于1958年被使用色譜法首次從其它類型的血紅蛋白中分離出來，并于1968年被分類為一種糖蛋白。1969年，人們發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白在糖尿病患者血中增多。1975年研究者們得到了生成糖化血紅蛋白的反應(yīng)式。國際純化學與應(yīng)用化學聯(lián)合會于1986年首次推薦使用糖化血紅蛋白這一名稱，即非酶促的血紅蛋白的糖基化。根據(jù)每個糖化位點和反應(yīng)組成物，糖化血紅蛋白分成若干個亞組分。天然（非糖化）血紅蛋白是A0（2α、2β鏈)。亞組分（HbA1a1， HbA1a2， HbA1b和HbA1c）因血紅蛋白β鏈-N末端纈氨酸的游離氨基與不同碳水化合物糖基化而形成。這些亞組分總稱為HbA1。除了血紅蛋白β鏈的N末端纈氨酸外，血紅蛋白分子內(nèi)其他游離氨基也參與糖基化（α鏈N末端纈氨酸、賴氨酸ε-氨基）。相對于HbA1，所有β-鏈N末端和其他游離氨基糖基化的血紅蛋白被稱作總糖化血紅蛋白。除基本的成人血紅蛋白外，在健康人還發(fā)現(xiàn)少量的胎兒血紅蛋白HbF（2α、2γ鏈）和血紅蛋白A2（2α、2δ鏈）。

1. HbA1c檢測方法
糖化血紅蛋白（HbA1c）的測定方法有很多，根據(jù)檢測原理可分為兩大類：第一類是基于糖化血紅蛋白和血紅蛋白攜帶的電荷不同，如離子交換層析法、高效液相色譜法和電泳法等；另一類是基于血紅蛋白上糖化基團的結(jié)構(gòu)特點，如免疫法和親和層析法等。目前臨床實驗室測定HbA1c主要存在以下三類檢測方法：

1.1. 離子交換色譜法
離子交換色譜法利用不同成份的血紅蛋白其帶電荷性質(zhì)的不同，通過離子交換柱達到分離和分析HbA1c的效果�；�于Hb A1c 與其他Hb電荷的不同進行分離。該法易受到變異的血紅蛋白以及非糖加合物、化學衍生物等干擾。

1.2. 親和層析方法
任何糖或者糖的加合物都具有cis-diol官能基，能與硼酸鹽特異性結(jié)合。利用管柱層析法，與硼酸鹽結(jié)合的所有糖化血紅蛋白包括HbA1c、HbA1a、HbA1等被分離和分析測定。親和層析法不受異常血紅蛋白的干擾，只檢測所有糖化的血紅蛋白而不涉及電荷的多少。測定結(jié)果以糖化血紅蛋白比上總的血紅蛋白(糖化和非糖化)，用%GHb表示。

1.3. 免疫化學法
利用單克隆或多克隆抗體直接測定血紅蛋白β-鏈上糖基化的N末端的4-8個氨基酸，因此對HbA1c上的糖基特異性好，但是許多同源的糖化血紅蛋白變異體也有相同的N端結(jié)構(gòu)，從而會對結(jié)果造成干擾。HbF由于沒有β-鏈，免疫法檢測不出，會造成結(jié)果偏低。

以往多數(shù)臨床實驗室曾經(jīng)采用微柱法和電泳法測定糖化血紅蛋白，由于操作復雜，結(jié)果誤差大�，F(xiàn)階段，實驗室使用不同的儀器和方法良莠不齊。實驗室的檢測結(jié)果可能因分析手段、樣品保存時間和個體差異而不一致。結(jié)果也可能因多種因素而不可靠，如：手術(shù)后失血，輸血，貧血，高紅細胞更新率，肝臟疾病，紅細胞生成素治療等等。此外，心得安、嗎飛、雙氫克脲塞等藥物可使糖化血紅蛋白下降，而用大量阿司匹林、高劑量維生素C攝入、腎功不全，甲亢者可使其增高。

2 HbA1c測定技術(shù)標準化的現(xiàn)狀
目前全球應(yīng)用最廣的HbA1c標準是依據(jù)美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃（National Glycohaemoglobin Standardization Program, NGSP），該計劃通過將廠商或?qū)嶒炇业臋z測結(jié)果與NGSP參考實驗室的HbA1c結(jié)果進行比對，從而達到所有儀器HbA1c檢測結(jié)果的基本一致。因此對于HbA1c檢測而言，NGSP參考值最接近其真值。

現(xiàn)階段國際上有3個HbA1c國家標準化項目：美國的NGSP，日本的JDS及瑞典的SFKK，全世界約97%以上的實驗室采用美國NGSP標準。國際上HbA1c測定的標準化工作已進行了多年并在參考方法、標準物質(zhì)、監(jiān)測治療界值、測定方法及數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換公式等達成共識，2007年美國糖尿病學會（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）三大國際組織達成共識，確定國際臨床化學聯(lián)合會( IFCC)參考系統(tǒng)是唯一能夠滿足標準化要求的方法。2009年10月，ADA、 EASD、 IDF、 IFCC和 ISPAD五大國際組織召開會議，推薦HbA1c的報告單位為mmol/mol（IFCC），%（NGSP），mmol/L（eAG）。ADA，EASD，IDF現(xiàn)已達成一致，未來糖化血紅蛋白的單位將采用IFCC標準。單位的轉(zhuǎn)換可使用以下公式：IFCC-HbA1c (毫摩爾/摩爾) = [DCCT-HbA1c(%)-2.15]×10.929。

實驗室應(yīng)該定期評價所采用的HbA1c檢測系統(tǒng)的正確度和精密度。造成檢測系統(tǒng)不正確的原因大致上有兩個方面：一是檢測系統(tǒng)自身的問題；二是檢測系統(tǒng)與公認的參考方法之間存在相對偏倚。對于一個穩(wěn)定的檢測系統(tǒng)來說，系統(tǒng)誤差的產(chǎn)生往往由校準品的溯源性決定。實驗室通常對每份病人標本只作一次檢驗即發(fā)出報告，因此檢驗設(shè)備結(jié)果必須具有良好的精密度。精密度的評價指標是隨機誤差。隨機誤差的定義是在可重復的條件下，對相同的被測量無數(shù)次檢測結(jié)果的均值與檢測結(jié)果的差異。精密度和分析過程偏倚的加成，反映檢驗分析的總誤差水平。根據(jù)Westgard網(wǎng)站上所提供的HbA1c檢測項目的生物學變異（CVw）數(shù)據(jù)，得到HbA1c的允許精密度CVA（%）應(yīng)該為2.6%。HbA1c的正常人參考范圍是4-6%，而亞太區(qū)的糖尿病指南要求糖尿病人HbA1c的控制目標是<6.5%，同時ADA規(guī)定6.5%HbA1c作為糖尿病診斷的切點。這就要求實驗室所選擇的HbA1c檢測方法的精密度至少達到可以區(qū)分6%-6.5%這兩個數(shù)值之間0.5%的差異。NGSP和CAP均認定HbA1c測定值CV<3%是可以接受的測量變異水平。因為當CV%達到4%時，以95%置信區(qū)間，對于HbA1c 檢測值為6%樣本的最大檢測值將為6.5%；而檢測值為6.5%的最小檢測結(jié)果可能為6.0%，因此當CV%<3%時該檢測方法才能區(qū)分6%與6.5%的差異，即區(qū)分正常和異常的結(jié)果。

由于HbA1c的角色貫穿整個糖尿病的診治全程，為確保HbA1c結(jié)果準確，實驗室檢測HbA1c應(yīng)做到如下幾點: （1）實驗室內(nèi)CV<3%，實驗室間CV<5%。 （2） 必需運行常規(guī)的室內(nèi)質(zhì)控，每次至少包括正常和異常兩個水平。（3）實驗室必須參加HbA1c室間質(zhì)評項目，室間質(zhì)評組織者應(yīng)提供類似臨床樣本的質(zhì)控物并要涵蓋適當?shù)腍bA1c范圍，而且要提供常規(guī)及參考方法的比對數(shù)據(jù)。（4）實驗室必須在被認可的外部質(zhì)評計劃中顯示具有質(zhì)量保證的能力。

目前可提供HbA1c檢測系統(tǒng)的國內(nèi)外廠家有幾十個，ADA推薦實驗室采用經(jīng)過NGSP認證的HbA1c檢測產(chǎn)品。現(xiàn)階段，許多基層醫(yī)院尚不具備開展HbA1c檢測的條件。還有部分已開展HbA1c檢測的實驗室未按照要求的正確方法操作，提供的HbA1c結(jié)果不準確。在實驗室質(zhì)量控制方面存在許多問題，如不做或少做室內(nèi)質(zhì)控，達不到每個運行至少做兩個水平室內(nèi)質(zhì)控的要求，也未參加有關(guān)的室間質(zhì)評計劃。因此，部分實驗室提供給臨床的HbA1c結(jié)果的準確性無法得到保障。糖尿病人往往抱怨在不同的醫(yī)院HbA1c檢驗結(jié)果差異很大，不知道該相信哪一個結(jié)果。我國在HbA1c檢測的標準化方面仍處于起步階段，距離國際標準還有很大的差距，這些都限制了糖化血紅蛋白檢測在糖尿病管理中的重要作用。

3 HbA1c監(jiān)測意義
1993年發(fā)表的美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥實驗（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT）和1998年公布的英國前瞻性糖尿病研究（united kingdom prospective diabetes study,UKPDS）把HbA1c作為糖尿病控制的一個觀察指標。DCCT研究從1983到1993年歷時11年，在美國29所醫(yī)學中心通過對1441組病例進行連續(xù)觀測。這是全球第一個確定HbA1c對于糖尿病人重要性的臨床研究。結(jié)論顯示HbA1c與糖尿病人微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展存在明顯正相關(guān)，并且HbA1c水平與血漿葡萄糖水平之間存在線性關(guān)系。日本自1996年4月起，將HbA1c納入老年人保健法中糖尿病篩選的檢查項目。2002年ADA已將HbA1c作為監(jiān)測糖尿病控制的金標準，對其應(yīng)用也作了明確的規(guī)定：即所有糖尿病患者均應(yīng)常規(guī)測定HbA1c。其初診時測定結(jié)果為基線時的代謝狀況，此后的測定值則作為糖尿病長期治療控制中的一部分，這樣在提高糖尿病診斷水平、血糖控制、慢性并發(fā)癥的防治中具有十分重要的應(yīng)用價值。在2009年ADA科學年會上，由ADA聯(lián)合EASD及IDF專家組成的國際專家委員會推薦，將糖化血紅蛋白（HbA1c）作為糖尿病診斷的新指標。ADA在2010版糖尿病診治指南中將HbA1c作為糖尿病診斷與篩查指標之一。ADA建議血糖控制滿意且穩(wěn)定的糖尿病患者至少每年測2次糖化血紅蛋白；若血糖控制不滿意且需調(diào)整方案者，應(yīng)一年測4次。另外計劃懷孕的糖尿病婦女初期每月測1次糖化血紅蛋白，血糖控制滿意后，應(yīng)每6～8周測1次，直到受孕。中華醫(yī)學會糖尿病分會2011年發(fā)布的最新版《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》和《中國糖尿病防治指南》均指出：HbA1c目前被視為評價糖尿病患者血糖控制狀態(tài)的金標準。如條件許可，血糖控制達標的糖尿病患者應(yīng)每年檢查2次HbA1c，血糖控制未達標或治療方案調(diào)整后的糖尿病患者應(yīng)每3個月檢查1次HbA1c。

目前通常認為檢測HbA1c的臨床意義主要有三點：（1）在糖尿病的篩選普查中有早期提示的作用，可作為輕癥、2型、"隱性"糖尿病的早期診斷指標。（2）在糖尿病的治療中HbA1c是評價血糖控制狀態(tài)的金標準。（3）預(yù)示微、小血管并發(fā)癥，估價糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展情況。

糖化血紅蛋白長期控制不穩(wěn)定的影響是多方面的，它會改變紅細胞對氧的親和力，加速心腦血管并發(fā)癥的形成；如果眼睛內(nèi)的晶體被糖化，則會引發(fā)白內(nèi)障。此外，它可引起腎小球基底膜增厚，誘發(fā)糖尿病腎病，并引起血脂和血粘度增高。糖化血紅蛋白升高，是心肌梗死、腦卒中死亡的一個高危因素。美國DCCT和英國UKPDS等國際大規(guī)模臨床試驗表明糖尿病患者經(jīng)強化治療后糖化血紅蛋白水平可以顯著降低，各種并發(fā)癥風險也明顯減少。UKPDS證實糖化血紅蛋白每下降1%，糖尿病相關(guān)的死亡率降低21%；心肌梗死發(fā)生率下降14%；腦卒中發(fā)生率下降12%；微血管病變發(fā)生率下降37%；白內(nèi)障摘除術(shù)下降19%；周圍血管疾病導致的截肢或死亡率下降43%；心力衰竭發(fā)生率下降16%。因此，糖化血紅蛋白對糖尿病患者來說是一項非常重要的監(jiān)測指標，HbA1c水平居高不下將導致各種對糖尿病患者產(chǎn)生嚴重影響的慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

檢測HbA1c可及早診斷糖尿病，同時臨床醫(yī)生可根據(jù)HbA1c水平制定與變更病人的治療方案，如是否使用胰島素，觀測HbA1c水平貫應(yīng)穿于糖尿病診治的全過程。糖化血紅蛋白的特點決定了它在糖尿病監(jiān)測中有很大的優(yōu)越性：（1）與血糖值相平行。血糖越高，糖化血紅蛋白就越高，所以能反映血糖控制水平。（2）生成緩慢。由于血糖是不斷波動的，每次抽血只能反映當時的血糖水平，而糖化血紅蛋白則是逐漸生成的，短暫的血糖升高不會引起糖化血紅蛋白的升高；反過來，短暫的血糖降低也不會造成糖化血紅蛋白的下降。（3）由于飲食不影響其測定，故可以在餐后進行測定。（4）一旦生成就不易分解。糖化血紅蛋白相當穩(wěn)定，不易分解，所以它雖然不能反映短期內(nèi)的血糖波動，卻能很好地反映較長時間的血糖控制程度，能反映采血前2個月之內(nèi)的平均血糖水平。（5）較少受血紅蛋白水平的影響。糖化血紅蛋白是指其在總血紅蛋白中的比例，所以不受血紅蛋白水平的影響。（6）生物學變異小，同一個體日間變化對測定結(jié)果的影響很小。

糖化血紅蛋白不能取代糖耐量試驗，可作為糖尿病的篩查和健康檢查的項目。此外還要注意：（1）對昏迷病人的鑒別：在腦血管急癥時，由于應(yīng)激反應(yīng)可使血糖增高，但糖化血紅蛋白檢測正常。若糖化血紅蛋白增高預(yù)示患者處于高血糖狀態(tài)。（2）糖化血紅蛋白很高的患者要警惕酮癥酸中毒的發(fā)生。（3）對妊娠糖尿病僅測定血糖是不夠的，一定要監(jiān)測糖化血紅蛋白，并使其保持在8%以下。如此可避免巨大胎兒、死胎和畸形胎兒的發(fā)生。（4）指導治療：如已測定了某病人的糖化血紅蛋白，可推算出平均血糖的水平，再用推算值與同一標本的空腹血糖值對比，可預(yù)測出近期血糖控制的好壞。

4 HbA1c控制標準
學術(shù)界對HbA1c的診斷切點至今未達成共識，這也成為部分國內(nèi)學者對將HbA1c作為糖尿病診斷標準的疑慮之一。ADA/EASD/IDF專家委員會將HbA1c為6.5%作為診斷切點。然而，有人認為以7%作為切點更合理，因為診斷2型糖尿病既是一個醫(yī)學問題，又是一個社會問題，應(yīng)考慮到醫(yī)療保險的承受能力，切點值太低會導致2型糖尿病患者數(shù)劇增。另一部分學者則認為，從預(yù)防并發(fā)癥的角度出發(fā)，以6%為切點更合適。對于診斷切點這一懸而未決的問題，越來越多的研究予以了關(guān)注。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的一項研究表明，亞洲印度人OGTT的2HPG和FPG診斷糖尿病的HbA1c切點分別對應(yīng)為6.1%和6.4%。HbA1c為5.6%是診斷口服糖耐量減低（IGT）或空腹血糖受損（IFG）的最佳切點，但準確性低于70%。相關(guān)論文2009年11月10日在線發(fā)表于《糖尿病護理》（Diabetes care）雜志。

ADA建議糖化血紅蛋白控制在小于7%，IDF建議糖化血紅蛋白控制標準為小于6.5%，目前我國將糖尿病患者糖化血紅蛋白的控制標準定為6.5%以下。糖化血紅蛋白與血糖的控制情況：HbA1c 4%～6%：血糖控制正常。HbA1c 6%～7%：血糖控制比較理想。HbA1c 7%～8%：血糖控制一般。HbA1c 8%～9%：控制不理想，需加強血糖控制，多注意飲食結(jié)構(gòu)及運動，并在醫(yī)生指導下調(diào)整治療方案。HbA1c>9%：血糖控制很差，是慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的危險因素，可能引發(fā)糖尿病性腎病、動脈硬化、白內(nèi)障等并發(fā)癥，并有可能出現(xiàn)酮癥酸中毒等急性合并癥。

糖化血紅蛋白水平與估計的平均血糖水平的對應(yīng)關(guān)系可由以下公式得出：估計的平均血糖（毫摩爾/升）=1.59×糖化血紅蛋白−2.59。盡管高糖化血紅蛋白水平代表著血糖控制不佳，但即便是"好的"糖化血紅蛋白水平仍可能為一段時間內(nèi)的低血糖導致。因此，常規(guī)的血糖監(jiān)測仍然是最佳的血糖控制分析方法。

最近一些研究結(jié)果認為7%以下的控制目標過于嚴格，可能會導致比較嚴重的低血糖發(fā)生。因此醫(yī)生在制定糖化血紅蛋白控制目標時，必須考慮患者個人的健康狀態(tài)、低血糖風險、某些特殊狀況等。例如，對于青少年和兒童1型糖尿病患者，糖化血紅蛋白的控制目標和成人應(yīng)有所不同，因為這部分人群血糖多變不易控制，而且在發(fā)育中的大腦比成年人的大腦更容易受到低血糖的損害，所以血糖控制不宜過分嚴格。

有些糖尿病患者血糖波動較大，經(jīng)常發(fā)生低血糖，繼而又發(fā)生高血糖，由于糖化血紅蛋白是反應(yīng)血糖的平均值，所以其糖化血紅蛋白完全有可能維持在正常范圍。在這種情況下，它的數(shù)值就不能反映真正的血糖變化。同時，糖化血紅蛋白還受紅細胞的影響，在合并影響紅細胞質(zhì)和量的疾�。ㄈ缒I臟疾病、溶血性貧血等）時，所測得的糖化血紅蛋白也不能反映真正的血糖水平。如能同時測定血糖與糖化血紅蛋白，可以更好地全面判斷病情，及時調(diào)整治療方案。當空腹血糖超過患者糖化血紅蛋白對應(yīng)的預(yù)測值時，則顯示近期血糖控制不好，也可能與采血時緊張、勞累、晚餐進食過多、治療不當、急性并發(fā)癥等有關(guān)，需要調(diào)整治療方案。

5 總結(jié)
HbA1c檢測方法的標準化、普及化程度及檢測成本等方面仍存在諸多問題。不同實驗室采用不同的儀器和方法，導致結(jié)果差異較大，缺乏良好的一致性和可比性。學術(shù)界對HbA1c檢測值與血糖水平關(guān)系的研究也不完全一致，尚有爭議。中國人HbA1c診斷糖尿病的診斷切點還難以確定。

目前HbA1c在我國作為糖尿病診斷標準的理由還不充分，HbA1c仍應(yīng)作為糖尿病治療監(jiān)測的首選指標。就我國現(xiàn)有的醫(yī)療條件而言，應(yīng)該在有條件的地區(qū)和醫(yī)院中將采用HbA1c進行糖尿病診斷的資料與用血糖進行診斷的資料加以比對研究，從而明確HbA1c能否在今后作為糖尿病的診斷標準。