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近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究全面揭示了阿爾茨海默病發(fā)生期間腦細(xì)胞如何相互作用。這項(xiàng)研究繪制了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞通訊問(wèn)題，并為治療提供了新思路。

阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的癡呆癥形式。以往的大多數(shù)研究主要集中在淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積累上。但僅憑這些蛋白質(zhì)的積累并不能解釋所有情況，而且一些針對(duì)斑塊的治療方法效果甚微。

近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究全面揭示了阿爾茨海默病發(fā)生期間腦細(xì)胞如何相互作用。這項(xiàng)研究繪制了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞通訊問(wèn)題，并為治療提供了新思路。

研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）之間的通訊中斷與阿爾茨海默病的進(jìn)展密切相關(guān)。其中，一種名為AHNAK的蛋白質(zhì)被認(rèn)為是這些有害互作的主要驅(qū)動(dòng)因素。

這項(xiàng)研究成果于9月25日在線(xiàn)發(fā)表于《Cell》雜志上。

共同通訊作者、伊坎醫(yī)學(xué)院的Bin Zhang博士表示：“阿爾茨海默病不僅僅關(guān)乎斑塊堆積或神經(jīng)元死亡，更關(guān)乎整個(gè)大腦生態(tài)系統(tǒng)的崩潰。我們的研究表明，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間正常通訊的丟失可能是疾病進(jìn)展的主要原因�！�

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種“無(wú)監(jiān)督”分析方法（即不預(yù)先假設(shè)哪些蛋白質(zhì)最重要），對(duì)近200個(gè)AD和非AD腦組織樣本開(kāi)展蛋白質(zhì)組分析。

他們利用先進(jìn)的計(jì)算模型構(gòu)建了大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)，繪制了這些蛋白質(zhì)的互作方式，并精確定位了疾病中通訊中斷的位置，進(jìn)而能夠發(fā)現(xiàn)整個(gè)系統(tǒng)的問(wèn)題，而不僅僅是關(guān)注單個(gè)分子。其中最關(guān)鍵的是膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元通訊，它位于阿爾茨海默病蛋白質(zhì)組網(wǎng)絡(luò)的核心。

在健康大腦中，神經(jīng)元負(fù)責(zé)發(fā)送和接收信號(hào)，而膠質(zhì)細(xì)胞承擔(dān)著支持和保護(hù)功能。但在阿爾茨海默病中，這種平衡似乎被打破：膠質(zhì)細(xì)胞變得過(guò)度活躍，神經(jīng)元功能減弱，炎癥水平升高。這種變化在多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中均得到驗(yàn)證。

通過(guò)分析蛋白質(zhì)組網(wǎng)絡(luò)的變化，研究人員發(fā)現(xiàn)了許多關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)蛋白，這些分子似乎在引發(fā)或加速疾病進(jìn)程方面發(fā)揮著巨大作用。

AHNAK是一種主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，也是此次研究中排名靠前的驅(qū)動(dòng)因素之一。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，AHNAK水平會(huì)升高，并且與大腦中毒性蛋白（如β淀粉樣蛋白和tau蛋白）水平升高相關(guān)。

為了驗(yàn)證其影響，他們使用了來(lái)源于干細(xì)胞的人類(lèi)腦細(xì)胞模型。在實(shí)驗(yàn)室共培養(yǎng)條件下，降低這些細(xì)胞中的AHNAK水平可導(dǎo)致tau蛋白水平下降，并改善神經(jīng)元功能。

共同通訊作者、伊坎醫(yī)學(xué)院的Dongming Cai博士指出：“這些結(jié)果表明，AHNAK也許是一個(gè)大有潛力的治療靶點(diǎn)。在降低其活性后，我們觀(guān)察到毒性降低和神經(jīng)元活動(dòng)增加的雙重積極信號(hào)，這表明我們或許能恢復(fù)更健康的大腦功能�！�

除了AHNAK之外，這項(xiàng)研究也為理解和治療阿爾茨海默病提供了更廣泛的框架。研究發(fā)現(xiàn)了300多種此前很少研究的蛋白質(zhì)，為阿爾茨海默病研究提供了新方向。

研究還表明，性別和遺傳背景等生物學(xué)因素可能會(huì)影響這些蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的模式。例如， APOE4基因（已知的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素）攜帶者表現(xiàn)出與非攜帶者不同的網(wǎng)絡(luò)紊亂模式。

盡管還需要進(jìn)一步研究AHNAK及其它蛋白質(zhì)的作用，但本研究的全部數(shù)據(jù)已向全球研究人員開(kāi)放，這將加速阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究。

“這項(xiàng)研究為深入了解阿爾茨海默病開(kāi)辟了新思路，它不僅僅是毒性蛋白質(zhì)的積累，而是腦細(xì)胞間通訊機(jī)制的崩潰，” Zhang博士補(bǔ)充說(shuō)�！巴ㄟ^(guò)了解這些通訊過(guò)程及其出錯(cuò)機(jī)制，我們才能著手開(kāi)發(fā)讓大腦系統(tǒng)恢復(fù)平衡的治療方案。”

參考文獻(xiàn)

Multiscale Proteomic Modeling Reveals Interacting Neuronal and Glial Protein Networks Driving Alzheimer's Disease Pathogenesis