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引用本文

曹雅欣,劉炳銳,楊葳*.體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查關注點研究[J].中國食品藥品監(jiān)管,2025(8):108-115.

體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查關注點研究

Research on Key Focus Areas for On-Site Inspection of Purified Water for In Vitro Diagnostic Reagents

曹雅欣

天津市醫(yī)療器械審評查驗中心

CAO Ya-xin

Tianjin Center for Medical Device Evaluation and Inspection

劉炳銳

天津市醫(yī)療器械審評查驗中心

LIU Bing-rui

Tianjin Center for Medical Device Evaluation and Inspection

楊葳*

天津市醫(yī)療器械審評查驗中心

YANG Wei*

Tianjin Center for Medical Device Evaluation and Inspection

摘  要 / Abstract

體外診斷試劑用純化水的合規(guī)管理雖日益受到藥品監(jiān)管部門重視，但現(xiàn)場檢查仍頻現(xiàn)缺陷。本文依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》及體外診斷試劑用純化水相關標準，采用歸納分析方法，收集了2021~2024 年天津市14 家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)純化水現(xiàn)場檢查不符合項，分析了體外診斷試劑用純化水常見的共性缺陷，發(fā)現(xiàn)在制水設備安裝，企業(yè)制度與法規(guī)標準符合性，維護、保養(yǎng)、清洗、消毒，水質(zhì)監(jiān)測、檢測，以及外購純化水5 個方面存在問題，未來現(xiàn)場檢查應重點關注純化水制備系統(tǒng)、純化水的水質(zhì)監(jiān)測、純化水檢測環(huán)境、外購純化水等方面，以期為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管人員提供相關參考。

Although the compliance management of purified water for in vitro diagnostic (IVD) reagents has been increasingly valued by drug regulatory authorities, defects are still frequently identified during on-site inspections. Based on the Guidelines for On-Site Inspection of In Vitro Diagnostic Reagents under the Good Manufacturing Practice for Medical Devices and relevant standards for purified water used in IVD reagents, this study adopts an inductive analysis method to summarize nonconformities related to purified water found in inspections of 14 IVD reagent manufacturers in Tianjin from 2021 to 2024. Common defects were identified in five main areas: installation of water production equipment, alignment of enterprise systems, with regulatory standards, maintenance/cleaning/disinfection, water quality monitoring and testing, and procurement of purified water. Future inspections should pay particular attention to purified water preparation systems, water quality monitoring, testing environments, and the management of outsourced purified water supply, with the aim of providing useful references for both IVD reagent manufacturers and regulatory personnel.

關 鍵 詞 / Key words

體外診斷試劑；生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；純化水；問題缺陷；現(xiàn)場檢查

in vitro diagnostic reagents; good manufacturing practice; purified water; defects; on-site inspection

隨著醫(yī)療技術的飛速進步和臨床需求的日益增長，體外診斷試劑行業(yè)正迎來前所未有的快速發(fā)展階段。該行業(yè)不僅推動了疾病的精準診斷與個性化治療，還深刻影響著疾病的預防、治療及后續(xù)監(jiān)測等多個環(huán)節(jié)，已然成為現(xiàn)代醫(yī)療體系中不可或缺的重要組成部分。在這一進程中，工藝用水是體外診斷試劑生產(chǎn)中的核心要素。工藝用水的制備、檢測、儲存等環(huán)節(jié)，均會直接或間接地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量[1]。因此，確保工藝用水的質(zhì)量是保障醫(yī)療器械產(chǎn)品穩(wěn)定、可靠的基礎。

工藝用水是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)過程中使用或接觸的水的總稱，以飲用水為源水，主要包括符合《中國藥典》規(guī)定的純化水、注射用水和滅菌注射用水，還包括體外診斷試劑用純化水、血液透析及相關治療用水、分析實驗室用水等[1]。本文將重點探討體外診斷試劑用純化水。純化水在體外診斷試劑生產(chǎn)中占據(jù)核心地位，其既可作為產(chǎn)品的組成成分，如樣本稀釋液、緩沖液等，又是生產(chǎn)過程中不可或缺的工藝用水。由于水中的雜質(zhì)可能干擾檢驗結果，純化水的質(zhì)量會直接影響體外診斷試劑檢測結果的準確性[2]。對于體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)而言，嚴格控制純化水的質(zhì)量，是確保產(chǎn)品質(zhì)量的必然要求。因此，對純化水的選擇、監(jiān)控和管理顯得尤為重要。

本文依據(jù)體外診斷試劑用純化水相關法規(guī)標準，分析體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中常見的問題與挑戰(zhàn)，提煉出影響純化水質(zhì)量的關鍵因素及現(xiàn)場檢查的核心關注點，旨在為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療器械監(jiān)管人員提供相關參考。

01

體外診斷試劑用純化水相關法規(guī)

標準解析

體外診斷試劑用純化水的現(xiàn)場檢查，主要依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015 年發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》開展[3]。在體外診斷試劑用純化水領域，目前業(yè)界普遍參考以下主要標準：2020 年版《中國藥典》（二部）[4]、GB/T 6682—2008《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》[5]以及YY/T 1244—2014《 體外診斷試劑用純化水》[6]。其中，YY/T1244—2014 作為我國首個針對體外診斷試劑制定的純化水標準，其重要性不言而喻。上述3個標準是監(jiān)管人員在開展現(xiàn)場檢查時判定純化水水質(zhì)指標是否合格的主要參考依據(jù)。但這3 個標準對于純化水水質(zhì)指標的要求略有不同：在指標設定方面，2020年版《中國藥典》設定了11 項指標；YY/T 1244—2014 設定了5 項指標，雖然這5 項指標在2020 年版《中國藥典》中均有規(guī)定，但該標準對于電導率和微生物限度指標的要求更加嚴格；GB/T 6682—2008 則根據(jù)實驗室用水的不同級別設定了不同的要求。而從標準制定的角度而言，2020 年版《中國藥典》從制藥用水的角度制定技術指標；GB/T6682—2008 從分析實驗室用水的角度制定指標；YY/T 1244—2014 則從體外診斷試劑產(chǎn)品角度制定技術指標[7]。因此，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應當結合自身產(chǎn)品特性，確定所需要的純化水種類。3 個標準中的純化水水質(zhì)指標對比情況見表1。

02

體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題分析與面臨的挑戰(zhàn)

2.1 體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題匯總

對2021~2024 年天津市14家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查情況進行匯總，細致梳理純化水環(huán)節(jié)存在的18 項不符合項。通過對各個不符合項的深入分析，本文提煉出5 大類共性缺陷問題，相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表2。具體而言：①制水設備安裝方面存在2 項缺陷，占比11.11%，表明部分企業(yè)在基礎設備設施建設規(guī)范化方面仍有待提升，以確保生產(chǎn)用水的源頭質(zhì)量。②企業(yè)制度與法規(guī)標準符合性方面存在4 項缺陷，占比22.22%，凸顯出部分企業(yè)在遵循國家法律法規(guī)及行業(yè)標準方面存在不足，亟需加強法治意識與合規(guī)管理。③維護、保養(yǎng)、清洗、消毒方面存在4 項缺陷，占比22.22%，這一比例不僅反映了部分企業(yè)在日常運維流程中存在疏忽，也體現(xiàn)了建立健全管理體系、提升操作規(guī)范性的緊迫性。④水質(zhì)監(jiān)測、檢測方面存在7 項缺陷，占比38.89%，是所有缺陷類別中問題最為突出的部分。這不僅關乎產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性與可靠性，更直接暴露出部分企業(yè)在質(zhì)量控制體系構建與執(zhí)行方面存在短板。⑤外購純化水方面存在1 項缺陷，占比5.56%，提示部分企業(yè)對原材料把控不夠嚴格。通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計可以看出，體外診斷試劑用純化水的共性缺陷問題主要集中于企業(yè)制度與法規(guī)標準符合性，維護、保養(yǎng)、清洗、消毒以及水質(zhì)監(jiān)測、檢測這3 個方面，三者占比總和超過80%。

2.2 體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題分析

2.2.1 制水設備安裝

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》中明確要求， 應當確定所需要的工藝用水， 當生產(chǎn)過程中使用工藝用水時， 應當配備相應的制水設備， 并有防止污染的措施， 用量較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。工藝用水應當滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求[8]。通過匯總分析， 這部分問題主要包括制水設備未配備消毒滅菌設備，導致無法有效抑制微生物生長，純化水驗證報告與設備實際運行狀況不符等。此類問題直接威脅純化水質(zhì)量，并間接影響產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性，充分暴露出部分體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)在純化水源頭管理方面的疏漏與薄弱。

2.2.2 企業(yè)制度與法規(guī)標準符合性

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》中明確要求，應當制定工藝用水的管理文件，明確工藝用水種類是否符合2020 年版《中國藥典》或GB/T 6682—2008 或 YY/T1244—2014 等標準要求[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：一方面，部分企業(yè)在制定純化水管理文件時，出現(xiàn)了對純化水種類符合標準界定模糊或缺失的現(xiàn)象。這些企業(yè)雖在內(nèi)部制定的純化水管理規(guī)程中明確規(guī)定，制備純化水需符合《中國藥典》中關于純化水的相關要求，但該文件在水質(zhì)指標的選取和檢驗方法上，與《中國藥典》的要求存在差異。由此可見，部分生產(chǎn)企業(yè)未能充分考慮自身產(chǎn)品特性，從而準確識別并選擇適宜的純化水種類，這種對產(chǎn)品特性與用水需求之間關系的忽視，加劇了純化水管理的復雜性和不確定性。另一方面，在確定純化水種類后，部分企業(yè)也未能嚴格按照相關標準制定并執(zhí)行內(nèi)部制度文件，這不僅反映出企業(yè)在執(zhí)行標準時態(tài)度不夠嚴謹，同時也給監(jiān)管工作增加了難度，埋下了風險隱患。

2.2.3 維護、保養(yǎng)、清洗、消毒

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》中明確要求查看工藝用水的管理文件，是否包括設備維護、保養(yǎng)、清洗、消毒的要求；工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對于水質(zhì)的要求，并定期清洗、消毒[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：部分企業(yè)雖已制定了純化水設備的定期維護計劃，如規(guī)定精濾過濾器應每半年更換一次、呼吸器及純化水過濾器應每年更換一次，但在實際執(zhí)行過程中未能嚴格遵循。此外，還有部分企業(yè)未按照規(guī)定對純化水儲罐和輸送管道進行清洗和消毒，未保存設備維護、保養(yǎng)、清洗、消毒的相關記錄等。這一系列問題，從根本上暴露出部分企業(yè)在實踐層面存在明顯偏差，其主要原因可能是設備維護人員責任意識淡薄，進而導致各項規(guī)章制度無法得到嚴格執(zhí)行與有效落地。

2.2.4 水質(zhì)監(jiān)測、檢測

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導原則》中明確要求查看工藝用水的管理文件，是否包括水質(zhì)監(jiān)測、檢測的要求[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：部分企業(yè)在制定純化水管理文件時，未明確取樣點以及各個取樣點水質(zhì)監(jiān)測的頻次要求，或明確頻次要求但未對監(jiān)測周期進行驗證。同時，部分企業(yè)存在未按照純化水管理文件進行水質(zhì)監(jiān)測的情況，監(jiān)測周期大幅超出文件規(guī)定，或未按照要求監(jiān)測所有指標等。上述問題反映出這些企業(yè)在管理制度上存在不明確之處，且執(zhí)行力度不足，暴露了其在質(zhì)量管理方面有所松懈，尤其是檢測人員對于純化水質(zhì)量關鍵性的認識不足，無形中加劇了水質(zhì)管理風險，對體外診斷試劑的產(chǎn)品質(zhì)量構成了潛在威脅。

2.2.5 外購純化水

部分企業(yè)雖已配備制水設備以滿足日常清潔需求，但由于其自身產(chǎn)品的特殊性質(zhì)對純化水的水質(zhì)指標提出了更為嚴苛的要求，為確保產(chǎn)品質(zhì)量，這些企業(yè)通常選擇外購純化水作為關鍵配制用水。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：外購純化水未按照原材料的標準進行管理；企業(yè)未對外購純化水進行檢驗或驗證；純化水進貨檢驗記錄中，性能指標實際測試值記錄不完整，難以追溯其質(zhì)量狀況。上述問題的根源在于，企業(yè)對相關法規(guī)標準的理解不夠透徹，未能將外購純化水視為關鍵原材料進行系統(tǒng)化、規(guī)范化管理，導致其在供應鏈中的地位被弱化，管理過程中漏洞頻出。此外，企業(yè)對質(zhì)量檢驗環(huán)節(jié)的疏忽，也暴露出其在構建和維護質(zhì)量管理體系時存在明顯缺陷。

2.3 體外診斷試劑用純化水制備與管理的雙重挑戰(zhàn)

上述5 大類共性缺陷問題深刻反映出體外診斷試劑用純化水在制備與管理領域面臨雙重挑戰(zhàn)。一方面，純化水制備系統(tǒng)復雜性較高，但部分生產(chǎn)企業(yè)卻未能予以足夠的重視，具體體現(xiàn)為對純化水系統(tǒng)管理人員的專業(yè)培訓不到位，導致相關人員對專業(yè)知識掌握不足，直接影響純化水系統(tǒng)運行的穩(wěn)定性和水質(zhì)的安全性，進而為產(chǎn)品質(zhì)量埋下隱患。另一方面，部分企業(yè)存在制度與實踐脫節(jié)的“兩層皮”現(xiàn)象，即雖然制定了相關制度文件，但在實際操作中未能嚴格遵循。在水質(zhì)監(jiān)測、維護、保養(yǎng)、清潔、消毒等關鍵環(huán)節(jié)，制度未能有效落實，形同虛設。深入分析后發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)的制度文件本身也存在問題，缺乏足夠的精細度和可操作性，難以成為指導實踐的有效工具，從而無法確保各項措施得到有效實施。同時，部分企業(yè)的內(nèi)部審核工作流于形式，體現(xiàn)為高層管理人員不重視內(nèi)部審核、審核計劃不夠周全、審核制度實施過程不夠嚴格、發(fā)現(xiàn)問題后整改措施落實不到位等。審核員在審核過程中，或難以發(fā)現(xiàn)問題，或發(fā)現(xiàn)問題后不深挖根源。問題整改浮于表面，只整改已發(fā)現(xiàn)的問題，而不解決根源問題，也不考慮與之相關的其他潛在問題[9]。

03

體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查關注點

本文基于現(xiàn)行純化水相關法規(guī)標準要求，通過對近4 年來純化水現(xiàn)場檢查中高頻缺陷問題的統(tǒng)計分析，結合監(jiān)管實踐經(jīng)驗，對純化水制備系統(tǒng)、純化水的水質(zhì)監(jiān)測、純化水檢測環(huán)境以及外購純化水4 個方面，提出了具有較強針對性的檢查關注點，旨在為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)完善純化水質(zhì)量管理體系提供技術參考，同時為監(jiān)管人員開展檢查提供支持。

3.1 純化水制備系統(tǒng)

純化水的制備方法通常包括離子交換法、蒸餾冷凝法、電滲析法、反滲透法。一般來說，純化水制備系統(tǒng)由原水預處理單元、脫鹽單元、后處理單元和儲存分配單元等構成。不同類型體外診斷試劑對純化水的質(zhì)量需求存在差異，生產(chǎn)企業(yè)應結合產(chǎn)品實際生產(chǎn)需求設計純化水制備系統(tǒng)，確保純化水質(zhì)量能夠滿足不同產(chǎn)品的特殊生產(chǎn)需求。例如，生化類體外診斷試劑對水中離子雜質(zhì)、有機物等較為敏感，需重點關注純化水的電導率與總有機碳指標；化學發(fā)光類體外診斷試劑憑借抗原抗體特異性結合以及化學發(fā)光反應來實現(xiàn)檢測功能，微生物等污染物可能引發(fā)非特異性反應，因此需重點關注純化水的微生物限度指標；熒光定量聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）類體外診斷試劑對核酸酶殘留、核酸污染高度敏感，因此需重點關注純化水的核酸含量。純化水制備系統(tǒng)現(xiàn)場檢查關注點見表3。

3.2 純化水的水質(zhì)監(jiān)測

純化水質(zhì)量直接關乎產(chǎn)品安全與檢測結果的準確性，因此嚴格保障純化水符合相關法規(guī)標準的要求至關重要。純化水的水質(zhì)監(jiān)測現(xiàn)場檢查關注點見表4。

3.3 純化水檢測環(huán)境

純化水的檢測環(huán)境對檢測結果的準確性起著重要作用，其中微生物實驗室作為檢測環(huán)境中的關鍵部分，現(xiàn)場檢查時需予以著重關注。純化水檢測環(huán)境現(xiàn)場檢查關注點見表5。

3.4 外購純化水

部分體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為滿足生產(chǎn)需求，會選擇外購純化水，同樣需要建立健全質(zhì)量管理體系，實施有效管控。外購純化水的現(xiàn)場檢查關注點見表6。

04

討    論

純化水水質(zhì)監(jiān)測與檢測問題頻發(fā)，不僅直接影響了體外診斷試劑的生產(chǎn)質(zhì)量與安全，更從深層次暴露出部分企業(yè)在質(zhì)量管理方面的薄弱與不足。為此，企業(yè)必須從源頭抓起，建立健全內(nèi)部監(jiān)督與自我糾偏機制，全面提升相關人員的質(zhì)量意識與專業(yè)技能水平，確保純化水水質(zhì)監(jiān)測流程的科學性、規(guī)范性與有效性。藥品監(jiān)管部門應加大對企業(yè)的培訓和監(jiān)管力度，督促企業(yè)學法用法，提醒企業(yè)遵法守法，抓好企業(yè)關鍵人員的培訓及管理。同時，藥品監(jiān)管部門應跳出“保姆式”管理模式，推動企業(yè)落實主體責任，提升質(zhì)量管理水平[11]。

值得關注的是，2025 年版《中國藥典》將于2025 年10 月1 日起正式施行，其中將純化水轉(zhuǎn)入2025 年版《中國藥典》四部收載[12]。該版本參考國際標準，結合國內(nèi)行業(yè)調(diào)研情況，對純化水質(zhì)控檢驗項目進行了優(yōu)化[13]。與2020 年版相比，2025 年版《中國藥典》中純化水在性狀、電導率、總有機碳、重金屬、微生物限度等指標上有所變化，同時不揮發(fā)物檢測從強制監(jiān)測項目變?yōu)榛�于風險評估的可選項目。企業(yè)應密切關注相關變化，在2025年版《中國藥典》實施后，及時更新內(nèi)部質(zhì)量管理規(guī)定。

本文基于2021~2024 年天津市14 家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷問題，歸納總結了部分純化水現(xiàn)場檢查的重點關注內(nèi)容，為企業(yè)強化主體責任意識、規(guī)范質(zhì)量管理及檢查人員開展工作提供了一定的參考，以期共同推動行業(yè)質(zhì)量標準提升與產(chǎn)品質(zhì)量保障。