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作為全球性的重大精神健康挑戰(zhàn)，抑郁癥的臨床異質(zhì)性與多種病理機(jī)制（如單胺能信號(hào)異常、HPA軸失調(diào)和慢性炎癥等）密切相關(guān)，其中菌群穩(wěn)態(tài)失衡在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的作用越來越引起關(guān)注。鼻腔與外環(huán)境直接相通，也是人體菌群較為集中的部位，作為離大腦最近的“鄰居”，當(dāng)鼻腔菌群穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，更容易影響到大腦。

2025年9月22日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院李敏/駱艷麗、上海科技大學(xué)胡霽、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Michael Otto共同通訊在Nature Microbiology在線發(fā)表題為“Nasal Staphylococcus aureus carriage promotes depressive behaviour in mice via sex hormone degradation”的研究論文，該研究通過觀察性臨床隊(duì)列研究結(jié)合鼻腔菌群移植及單菌定植小鼠模型，揭示了上呼吸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡、鼻腔金黃色葡萄球菌豐度增加并通過新型羥基類固醇脫氫酶（編碼基因命名為hsd12）降解宿主鼻腔環(huán)境中的睪酮和雌二醇，導(dǎo)致大腦多巴胺和5-HT濃度降低，經(jīng)“鼻-腦”軸調(diào)控抑郁發(fā)生的新機(jī)制。

抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。它是最常見的精神健康障礙之一，也是全球健康相關(guān)殘疾的主要原因。抑郁癥的臨床癥狀與病理機(jī)制呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，COVID-19大流行期間其發(fā)病率增加了約25%。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前存在多維度假說體系。研究者們從社會(huì)心理學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等角度提出包括單胺能信號(hào)傳導(dǎo)異常、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)減少、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）失調(diào)、興奮性氨基酸代謝失衡、性激素波動(dòng)、炎癥反應(yīng)亢進(jìn)及腸道菌群紊亂等多種病理機(jī)制。值得注意的是，這些機(jī)制并非獨(dú)立作用，而是通過復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)共同影響抑郁癥的臨床異質(zhì)性特征。

近年來，腸道菌群和口腔細(xì)菌與神經(jīng)精神疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，部分依賴于細(xì)菌合成的神經(jīng)活性物質(zhì)如γ-氨基丁酸（GABA）和短鏈脂肪酸（SCFA）等，以及由LPS調(diào)控的抑制BDNF成熟機(jī)制等。總體來說目前在微生物組和神經(jīng)精神領(lǐng)域的研究仍處于起步階段，且絕大部分研究聚焦于腸道菌群的作用，而忽略了人體其他部位的重要菌群，如鼻腔菌群等。鼻腔位于大腦正下方，其粘膜通過嗅神經(jīng)與三叉神經(jīng)直接與中樞相連，繞開血腦屏障，鼻腔菌群穩(wěn)態(tài)失衡更易影響大腦功能。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鼻腔菌群可能在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用，而鼻腔微生物組的改變是否會(huì)導(dǎo)致或促進(jìn)抑郁癥的發(fā)病及其確切機(jī)制仍不清楚。

該研究首先檢測(cè)了具有明確臨床診斷的抑郁癥患者的鼻腔菌群組成，并與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，詳細(xì)分析了鼻腔菌群穩(wěn)態(tài)失衡是否在抑郁的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)：（1）抑郁患者鼻腔菌群的多樣性和組成與健康志愿者存在顯著差異，移植抑郁癥患者的鼻腔菌群促進(jìn)了小鼠抑郁樣和焦慮樣行為；（2）抑郁患者鼻腔金黃色葡萄球菌顯著富集，并與抑郁焦慮嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，且小鼠鼻腔定植金黃色葡萄球菌以非炎癥方式促進(jìn)抑郁樣和焦慮樣行為。

為了進(jìn)一步研究可能機(jī)制，研究者通過非靶向代謝組學(xué)檢測(cè)分析了抑郁患者和健康志愿者鼻腔代謝物是否存在差異，以及通過體外蛋白表達(dá)和基因敲除等方法明確具體分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)：（1）抑郁患者鼻腔代謝組與健康志愿者存在顯著差異，鼻腔性激素含量顯著降低，且鼻腔金黃色葡萄球菌含量與鼻腔性激素含量負(fù)相關(guān)；（2）金黃色葡萄球菌體內(nèi)外可保守且特異降解雌二醇和睪酮；（3）金黃色葡萄球菌降解性激素引起抑郁樣和焦慮樣行為依賴于hsd12類固醇脫氫酶基因；（4）應(yīng)用鼻腔原位溫敏水凝膠緩釋性激素可緩解抑郁焦慮癥狀。

該研究發(fā)現(xiàn)鼻腔菌群能夠影響抑郁表型，且這種影響取決于鼻腔內(nèi)金黃色葡萄球菌的存在。鼻腔金黃色葡萄球菌通過表達(dá)一種新型羥基類固醇脫氫酶降解宿主性激素睪酮和雌二醇，導(dǎo)致宿主大腦中與抑郁相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺濃度降低，促進(jìn)抑郁表型，為“鼻-腦”軸在抑郁發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用提供了強(qiáng)有力的直接證據(jù)。

該論文第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科博士后向國(guó)秀，檢驗(yàn)科副研究員王亞楠、心理科住院醫(yī)師倪開濟(jì)為共同第一作者；通訊作者為仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科李敏教授、仁濟(jì)醫(yī)院心理科駱艷麗教授、上�？萍即髮W(xué)胡霽教授和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Michael Otto教授。