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腸道菌群衍生的硫酸吲哚酚促進(jìn)慢性腎病相關(guān)心力衰竭

Cell Host Microbe   2025-9-16 [IF:18.7]

背景：慢性腎病(CKD)患者心力衰竭(HF)發(fā)病率高，且常伴腸道菌群改變，二者關(guān)聯(lián)機(jī)制不明，導(dǎo)致臨床缺乏精準(zhǔn)診斷標(biāo)志物與有效治療靶點(diǎn)，診療難度大。已知“腸道-腎臟軸”參與CKD及心血管并發(fā)癥發(fā)展：健康時(shí)腎臟可清除腸道菌群代謝物；CKD患者因腎功能受損，硫酸吲哚酚(IS)、對(duì)甲酚硫酸鹽(PCS)等尿毒癥毒素堆積，會(huì)加重腎損傷、引發(fā)全身炎癥，加速心力衰竭等心血管疾病進(jìn)展。本研究擬探索“腸道菌群-代謝物-心臟損傷”關(guān)聯(lián)機(jī)制，明確誘發(fā)CKD相關(guān)心力衰竭的關(guān)鍵腸道菌群代謝物，進(jìn)而尋找潛在治療靶點(diǎn)。

方法：本研究采用“臨床樣本分析-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證-細(xì)胞機(jī)制解析-臨床干預(yù)驗(yàn)證”遞進(jìn)式設(shè)計(jì)，結(jié)合多組學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)，探究腸道菌群在CKD相關(guān)HF中的作用。

①納入健康對(duì)照者、單純CKD患者、CKD合并HF患者，采集其糞便和血漿樣本；開展前瞻性隊(duì)列研究(納入199例3-5期CKD患者，隨訪6個(gè)月)及隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)(納入10例3-5期CKD患者)；

②構(gòu)建CKD大鼠、人源化腸道菌群大鼠、TnaA基因敲除大腸桿菌(E.coliΔTnaA) 定植模型，驗(yàn)證毒素產(chǎn)生機(jī)制；

③通過(guò)宏基因組測(cè)序分析腸道菌群，非靶向代謝組學(xué)篩選差異代謝物，靶向檢測(cè)血漿中IS、PCS等尿毒癥毒素水平；

④借助動(dòng)物實(shí)驗(yàn)解析IS作用機(jī)制以完成功能驗(yàn)證；

⑤干預(yù)實(shí)驗(yàn)：用含羅伊氏乳桿菌、植物乳桿菌的益生菌DM02降低腸道大腸桿菌豐度；采用CYP1B1抑制劑(TMS)、線粒體保護(hù)劑(CoQ10)干預(yù)，驗(yàn)證機(jī)制靶點(diǎn)。

結(jié)果：

①臨床樣本分析：CKD合并心衰患者存在“菌群-代謝物雙異常”。與健康對(duì)照者和單純CKD患者相比，CKD合并心衰患者腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著改變，大腸桿菌豐度升高、部分有益菌(如普拉梭菌)減少，埃希氏菌-志賀氏菌屬等豐度增加；代謝物上，色氨酸代謝通路富集，其中IS水平比單純CKD患者高1.8倍，且與大腸桿菌豐度正相關(guān)(R=0.41，P<0.001)，大腸桿菌是產(chǎn)TnaA酶(催化色氨酸生成IS)核心菌，CKD患者腸道TnaA酶水平高于健康人。

②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：腸道菌群可直接誘發(fā)心臟損傷，IS是關(guān)鍵介質(zhì)。糞菌移植實(shí)驗(yàn)中，移植CKD合并心衰患者糞便的大鼠，未額外造模即出現(xiàn)心臟功能異常等問題；大腸桿菌實(shí)驗(yàn)中，給CKD大鼠灌胃野生型大腸桿菌，血漿IS升高、心臟功能惡化，灌胃TnaA基因敲除大腸桿菌(無(wú)法產(chǎn)IS)則心臟損傷消失，補(bǔ)充外源性IS后損傷重現(xiàn)。

③細(xì)胞機(jī)制解析：IS通過(guò)AHR-CYP1B1軸破壞心肌細(xì)胞線粒體功能，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用TMS可改善大腸桿菌誘導(dǎo)的CKD大鼠心臟功能。

④臨床干預(yù)與預(yù)測(cè)：益生菌可降毒素、護(hù)心臟，腸道菌群能預(yù)測(cè)心衰風(fēng)險(xiǎn)。服用益生菌DM02(含羅伊氏乳桿菌、植物乳桿菌)2周后，CKD患者的糞便大腸桿菌減少45%，血漿IS下降38%，左心室舒張功能改善；前瞻性隊(duì)列研究顯示，大腸桿菌豐度是CKD患者6個(gè)月內(nèi)心衰發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.08，95%CI：1.16-8.83)，結(jié)合特定菌群豐度與臨床指標(biāo)構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，心衰預(yù)測(cè)AUC達(dá)0.94，優(yōu)于傳統(tǒng)臨床指標(biāo)(AUC=0.59)。

結(jié)論：本研究首次明確“大腸桿菌-IS-AHR-CYP1B1軸”是CKD相關(guān)心衰的核心致病鏈條，其機(jī)制為：大腸桿菌通過(guò)TnaA酶產(chǎn)生IS，IS經(jīng)AHR-CYP1B1軸破壞心肌線粒體功能、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，最終引發(fā)CKD相關(guān)心衰。大腸桿菌可作為CKD患者6個(gè)月內(nèi)心衰發(fā)生的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)標(biāo)志物，結(jié)合大腸桿菌與臨床指標(biāo)構(gòu)建的多菌群預(yù)測(cè)模型，能助力早期識(shí)別心衰高危人群，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)防控。

Gut-microbiota-derived indole sulfate promotes heart failure in chronic kidney disease

作者信息

第一作者：張?jiān)?韓雪杰 馮濤 李澤文

通訊作者：李壯 李悅 周宏偉

通訊作者單位：Microbiome Medicine Center, Department of Laboratory Medicine, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510000, China;Department of Cardiology, Shenzhen Hospital, Southern Medical University, Shenzhen 518000, China.

DOI:  10.1016/j.chom.2025.08.014