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隨著年齡增長，人類大腦及機(jī)體細(xì)胞會持續(xù)積累損傷，這是衰老過程的核心特征之一。在人腦中，前額葉皮層（PFC）作為調(diào)控認(rèn)知功能的關(guān)鍵腦區(qū)，其年齡相關(guān)的分子變化直接影響晚年認(rèn)知能力。傳統(tǒng)批量（bulk）RNA測序技術(shù)難以捕獲細(xì)胞類型特異性變化，而人腦細(xì)胞類型復(fù)雜且功能專一，這導(dǎo)致人們在理解人腦內(nèi)分子異質(zhì)性細(xì)胞的功能時存在重大知識缺口。

近年來，單細(xì)胞基因組技術(shù)的發(fā)展，如單細(xì)胞全基因組測序（scWGS）、單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和單核RNA測序（snRNA-seq）等，推動了腦細(xì)胞分類及年齡相關(guān)變化研究，但目前人們對健康衰老過程中腦內(nèi)轉(zhuǎn)錄組與基因組變化的理解仍不完整，這些變化很可能為某些腦部疾病的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。

近日，美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊通過整合snRNA-seq、scWGS和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)MERFISH技術(shù)，系統(tǒng)揭示了從嬰兒到百歲老人時期人類PFC的動態(tài)變化。結(jié)果顯示，嬰兒期存在特有的神經(jīng)發(fā)育基因富集細(xì)胞簇，所有細(xì)胞類型中維持基本穩(wěn)態(tài)的基因均隨年齡增長普遍下調(diào)，但神經(jīng)元特異性基因表達(dá)保持終身穩(wěn)定。此外，還發(fā)現(xiàn)了兩個年齡相關(guān)的體細(xì)胞突變特征，分別與基因轉(zhuǎn)錄激活和抑制相關(guān)；神經(jīng)元體細(xì)胞突變率與基因長度、表達(dá)水平存在顯著關(guān)聯(lián)。總之，該研究為人腦發(fā)育與衰老機(jī)制提供了關(guān)鍵見解，清晰揭示了衰老人腦轉(zhuǎn)錄組與基因組的動態(tài)規(guī)律。

為捕捉人類大腦衰老動態(tài)，研究團(tuán)隊對19例神經(jīng)正常捐贈者的新鮮冷凍PFC樣本進(jìn)行分析，年齡跨度從0.4歲嬰兒至104歲老人，通過snRNA-seq解析轉(zhuǎn)錄組、scWGS分析基因組，并利用MERFISH驗證snRNA-seq結(jié)果。經(jīng)質(zhì)控和過濾，共保留367,317個細(xì)胞核；通過降維聚類獲得31個細(xì)胞簇，并注釋出多種細(xì)胞類型，包括興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及各種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

圖1. 研究設(shè)計和表征

研究發(fā)現(xiàn)，生命周期內(nèi)腦細(xì)胞整體比例無年齡差異：神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞、興奮性與抑制性神經(jīng)元比例未變，非病理性衰老中也無神經(jīng)元亞型丟失或反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)張。但鑒定出兩類嬰兒特異性細(xì)胞亞簇：一類神經(jīng)元類似L2/3神經(jīng)元，卻同時表達(dá)L4、L5/6神經(jīng)元標(biāo)志基因及神經(jīng)發(fā)育、遷移相關(guān)基因；另一類星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)HES5、ID4等未成熟標(biāo)志物。

此外，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）比例隨年齡增長顯著下降（嬰兒期最高），成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞比例升高。值得注意的是，IN-SST抑制性神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組突變率在老年時顯著升高，IN-SST和IN-VIP的標(biāo)志基因（SST、VIP）表達(dá)隨年齡顯著下降，表明抑制性神經(jīng)元功能在衰老過程中受損。

圖2. 全生命周期腦細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的變化

通過對老年組和成年組PFC細(xì)胞進(jìn)行差異表達(dá)分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)2,803個基因隨年齡發(fā)生顯著變化，其中大多數(shù)為下調(diào)基因，且多存在于神經(jīng)元中。衰老大腦各細(xì)胞類型的共性特征是管家基因的廣泛下調(diào)，這些基因涉及翻譯、代謝、核糖體功能等基本細(xì)胞過程；神經(jīng)元特異性基因表達(dá)保持穩(wěn)定。DepMap分析顯示，這些下調(diào)的基因可能是細(xì)胞存活必需基因。

值得注意的是，核糖體蛋白基因（RPS3A、RPL26等）在13種細(xì)胞類型的11種中顯著下調(diào)，線粒體電子傳遞鏈編碼基因也呈現(xiàn)協(xié)同下調(diào)趨勢。MERFISH實驗進(jìn)一步證實，核糖體和線粒體相關(guān)基因（40歲后顯著下降）、即刻早期基因均隨年齡下降，提示神經(jīng)元代謝活性隨衰老逐漸減弱。

圖3. 跨細(xì)胞類型基因的常見下調(diào)

體細(xì)胞突變在人體多種細(xì)胞類型中隨年齡累積，為解析神經(jīng)元體細(xì)胞突變率與轉(zhuǎn)錄水平的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊對同一供體、同一腦區(qū)的NeuN +神經(jīng)元進(jìn)行scWGS，并用SCAN2識別體細(xì)胞單核苷酸變異（sSNVs）。結(jié)果顯示，sSNVs以每年15.1個/神經(jīng)元的速度累計，其整體突變譜與COSMIC中的年齡相關(guān)SBS5特征高度相似。

進(jìn)一步分析識別出兩個突變特征A1和A2。A1與SBS5相似，與供體年齡強(qiáng)相關(guān)；每年積累約12.1個突變，與神經(jīng)元基因表達(dá)水平正相關(guān)；富集于高表達(dá)基因和活躍染色質(zhì)區(qū)域。A2每年累計3個突變，與基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)；與發(fā)育嵌合突變和SBS30特征相似，富集于低表達(dá)基因和基因間區(qū)，含氧化損傷相關(guān)變異及高比例CpG位點(diǎn)C>T突變。

總之，A1與A2的來源和生物學(xué)特性均不同。A1是神經(jīng)元年齡相關(guān)sSNV的主要來源，其形成與轉(zhuǎn)錄活性直接相關(guān)；A2在發(fā)育早期更活躍，但在衰老過程中持續(xù)累積于轉(zhuǎn)錄沉默區(qū)域。

圖4. 與表達(dá)相關(guān)的sSNV突變特征

研究團(tuán)隊探究了基因長度、表達(dá)水平對衰老神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄及體細(xì)胞突變的影響。多重線性回歸分析顯示，與多數(shù)器官相反，隨著年齡的增長，人腦神經(jīng)元中長基因更可能維持或上調(diào)表達(dá)，而短基因（特別是高表達(dá)的管家基因）更易下調(diào)。該長度效應(yīng)在神經(jīng)元中比膠質(zhì)細(xì)胞更顯著，可能與神經(jīng)元高表達(dá)拓?fù)洚悩?gòu)酶保護(hù)長基因有關(guān)。

管家基因呈現(xiàn)明顯長度依賴性：最短的基因下調(diào)最明顯且體細(xì)胞突變率最高，而最長的基因表達(dá)穩(wěn)定且突變率低；神經(jīng)元特異性基因該相關(guān)性較弱。突變率方面，管家基因sSNV率隨長度增加而降低，神經(jīng)元特異性基因無顯著關(guān)聯(lián)。這提示兩類基因DNA損傷與修復(fù)模式不同，其共同構(gòu)成了大腦衰老的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄組特征。

圖5. 衰老過程中基因下調(diào)與基因大小、表達(dá)水平、基因類型和sSNV負(fù)荷有關(guān)

綜上所述，該研究通過多維度單細(xì)胞技術(shù)，首次系統(tǒng)解析了人腦前額葉皮層在生命周期中的轉(zhuǎn)錄組與基因組動態(tài)變化，揭示了管家基因表達(dá)普遍下調(diào)、神經(jīng)元維持基因穩(wěn)定表達(dá)、體細(xì)胞突變與轉(zhuǎn)錄活動密切關(guān)聯(lián)等關(guān)鍵現(xiàn)象。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解人腦發(fā)育和衰老提供了分子基礎(chǔ)，也為腦衰老相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了重要線索。

參考文獻(xiàn)：

Jeffries, A.M., Yu, T., Ziegenfuss, J.S. et al. Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09435-8