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前言

隨著我國人口老齡化程度的不斷加深，阿爾茨海默病(AD)已成為威脅老年人健康的頭號“記憶殺手”。我國現(xiàn)存AD及其他癡呆患者已達到1699萬例^[1]。目前AD尚無治愈手段，因此，早治早診對延緩病情進展至關(guān)重要。近年來，腦脊液(CSF)生物標(biāo)志物在早期AD精準(zhǔn)診斷中的重要作用日益凸顯，在近期召開的《基于腦脊液檢測的AD標(biāo)準(zhǔn)化診療路徑建設(shè)項目案例分享系列會》中，多位專家的臨床案例分享進一步強調(diào)了CSF生物標(biāo)志物在AD精準(zhǔn)診斷的重要價值。

“記憶殺手”

——中國人口老齡化進程加速，AD疾病負擔(dān)日益沉重

AD是一種起病隱襲、呈進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退^[2]，主要發(fā)生在老年群體，且發(fā)病率和患病率隨著年齡增長而增加。目前AD已成為一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，給社會和家庭帶來嚴重的經(jīng)濟和疾病負擔(dān)。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院陳曉春書記指出：早期精準(zhǔn)診斷是AD患者實現(xiàn)及時、有效治療的前提。與PET相比，腦脊液檢測具有成本效益更高、更加可及、無輻射等特點，為AD早期精準(zhǔn)干預(yù)提供了關(guān)鍵技術(shù)支持。

AD≠老糊涂

——抓住“黃金窗口期”早發(fā)現(xiàn)早診斷至關(guān)重要

早期AD癥狀往往不明顯，常得不到患者及家人的重視，多數(shù)AD患者確診時都已是中晚期。早期發(fā)現(xiàn)和診斷AD對于早期生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)、延緩疾病進展、提高AD患者的生存率和生活質(zhì)量都具有重大意義^[4]。AD分為3個階段，臨床前AD，AD源性輕度認知障礙(MCI)，AD源性癡呆^[5]，MCI是AD的早期階段，也是AD早期檢測、診斷和防治的重要窗口^[6]。充分利用"黃金窗口期”，盡早啟動高效疾病修飾療法(DMT)藥物，可延緩疾病進展，大大提高患者生存質(zhì)量。我國最新共識推薦腦脊液Aβ42、Aβ42/40、P-tau181/Aβ42、T-tau/Aβ42用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進展的評估，并作為啟動DMT的檢測指標(biāo)^[7]。

臨床前” 狙擊戰(zhàn)

——腦脊液標(biāo)志物助力AD早期診斷

在AD患者臨床前期和MCI期，CSF中即有生物標(biāo)志物出現(xiàn)變化，其中生物標(biāo)志物Aβ42 降低與 Tau 升高可為AD的早期診斷提供重要依據(jù) ^[4]。

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院辛佳蔚教授提到：國外已有多項研究隊列建立并驗證了腦脊液檢測的cut-off值，可用于AD早期精準(zhǔn)診斷，并輔助預(yù)測輕度認知障礙（MCI）進展為AD的風(fēng)險^[9-11]。腦脊液檢測在反映Aβ代謝病理的同時，也能反饋其他AD病理標(biāo)志物變化，為AD的病理生理學(xué)狀態(tài)提供更全面的評估。BioFINDER & ADNI 隊列研究證實了CSF生物標(biāo)志物檢測方法與Aβ- PET具有高度一致性^[12]。在臨床應(yīng)用中，腦脊液Tau/Aβ42能輔助預(yù)測MCI進展為AD的風(fēng)險，tau/Aβ42陽性MCI患者進展為AD的風(fēng)險是tau/Aβ42陰性的10倍以上^[10]。此外，腦脊液 Tau/Aβ42還可以輔助AD與其他癡呆的鑒別診斷，CSF中的pTau/Aβ42和tTau/Aβ42比值顯著優(yōu)于單獨使用Aβ1-42，尤其在區(qū)分AD與血管性癡呆時，能提供更高的敏感性和特異性^[13]�！�2024年AD源性輕度認知障礙診療中國專家共識》肯定了CSF生物標(biāo)志物檢測在AD早期診斷、鑒別診斷、疾病進展評估中的價值，并指出Elecsys腦脊液檢測可幫助確定患者的認知障礙是否由AD引起^[7]。

談“腰穿”不必色變

——提高患者對腦脊液檢查接受度的實用策略分享

腰椎穿刺檢查CSF是診斷顱腦疾病的重要手段之一^[14]，一方面有助于精準(zhǔn)的臨床診斷，判斷是否為AD，另一方面對后續(xù)治療方向有指導(dǎo)作用。但有些AD患者及家屬對腰椎穿刺會心存顧慮。

顧慮1：CSF檢查結(jié)果對臨床決策有何影響；如果后續(xù)的用藥和治療方案并沒有因為檢查結(jié)果而改變，那這次檢查是不是就“白抽了”？

●應(yīng)對策略：應(yīng)向患者及家屬說明CSF檢測的必要性。首先，CSF中的生物標(biāo)志物異常會比PET檢測到的異常更早，有助于早期診斷。其次，CSF檢查結(jié)果對指導(dǎo)后續(xù)治療十分重要，部分患者在治療前未經(jīng)過精準(zhǔn)診斷，治療方案可能會根據(jù)檢測結(jié)果進行調(diào)整。并且對于一些已經(jīng)不是疾病早期階段，進入中重度階段的患者來說，CSF檢查仍能提供很多關(guān)于治療的信息。

顧慮2：擔(dān)心腰椎穿刺過程是否很痛苦，損傷較大？

●應(yīng)對策略：向患者及家屬說明操作的具體細節(jié)、時間及安全性。穿刺僅在脊椎骨間隙進針，全程約30分鐘，并且在無痛分娩等一些生活常見場景中也會使用腰椎穿刺。當(dāng)患者了解到穿刺過程并非十分痛苦，時間不是很長，且在有麻醉的情況下進行，患者會更愿意接受。同時應(yīng)告知患者操作潛在風(fēng)險，如造成皮膚損傷，低顱壓導(dǎo)致頭痛等。在知曉操作存在一定風(fēng)險后，患者也了解到臨床醫(yī)生已備妥相應(yīng)對策，心中便安穩(wěn)許多。

此外，可為患者介紹其他無創(chuàng)診斷方案：PET/CT或PET/MRI同樣能夠確診AD，無需穿刺，但費用高昂且尚未普及。如患者無法接受PET檢查，仍建議優(yōu)先選擇腦脊液檢測。

從3個病例分享

洞悉腦脊液檢測如何助力臨床診斷

1

精準(zhǔn)確診AD的“生物路標(biāo)”，為用藥決策與治療管理保駕護航

CSF檢測可為疾病診斷提供明確方向，并為后續(xù)疾病干預(yù)與藥物選擇提供決策支持，為患者帶來獲益。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心聶婧醫(yī)師分享的案例中，一名患者因記憶力進行性減退2年，近半年記憶力減退加重，但生活自理能力尚可，家屬為進行疾病早期診斷來院就診。入院檢查認知量表評分MMSE 22 分、MoCA 16 分。因費用問題未做PET，選擇CSF檢測，報告顯示Aβ42、p-Tau/Aβ42、t-Tau/Aβ42均陽性。根據(jù)上述檢查確診為AD�；颊卟〕梯^短，癥狀較輕，家屬求治意愿較強，跟家屬溝通后，打算后續(xù)進行單抗治療改善認知功能。在本病例中CSF標(biāo)志物不僅為精確診斷提供依據(jù)，還能指導(dǎo)后續(xù)DMT啟動，通過系統(tǒng)化、個性化管理提升患者生活質(zhì)量。

2

排除所有“非AD可能”，腦脊液生物標(biāo)志物可為AD精準(zhǔn)“畫像”

快速進展性癡呆(RPD)是一類進展快速的癡呆綜合征，指癡呆癥狀出現(xiàn)后在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)快速進展。病因主要包括感染、自身免疫性、血管性、中毒、代謝性、腫瘤等^[15]。CSF生物標(biāo)志物有助于鑒別診斷癡呆類型，特別是排除非AD源性癡呆患者，從而指導(dǎo)后續(xù)治療。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行院區(qū)李沛汐醫(yī)師分享的案例中，一名患者因記憶力下降4月且加重1月就診。由于患者疾病進展較快，為排除RPD行CSF檢查，結(jié)果全陽性，并結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實驗室檢查排除克雅氏�。–JD）、感染性、腫瘤性、自身免疫性等致病因素，最終確診AD。經(jīng)系統(tǒng)性的CSF檢測，可排除RPD的相關(guān)致病因素，表明CSF生物標(biāo)記物在AD的鑒別診斷中發(fā)揮重要輔助作用。

3

當(dāng)克雅病“偽裝”成阿爾茨海默，腦脊液t-tau與14-3-3蛋白聯(lián)合助力CJD診斷

CJD是一種退行性疾病，會導(dǎo)致進行性癡呆。AD有時可出現(xiàn)亞急性或快速進展，容易與CJD混淆。而腦脊液14-3-3蛋白是診斷CJD生物標(biāo)志物之一^[15]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CJD患者腦脊液tTau蛋白顯著升高，有助于臨床鑒別診斷CJD。

在李沛汐醫(yī)師分享的另一個案例中，1名患者2月前出現(xiàn)快速進展性認知功能下降就診。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實驗室檢查后提示為CJD。經(jīng)CSF檢查發(fā)現(xiàn)t-tau顯著升高且＞1000 pg/mL，14-3-3蛋白陽性。因此排除AD確診為CJD。多種CSF生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測可用于AD診斷，而單個標(biāo)志物也能提供額外的疾病信息。當(dāng)tTau水平顯著升高并接近或超過檢測上限時，高度提示CJD。

●以上病例明確了CSF生物標(biāo)志物在AD診斷中的重要價值。其與PET-CT一致性良好，可輔助AD確診提升準(zhǔn)確性。同時，它有助于鑒別癡呆類型、排除非AD源性病例，為后續(xù)啟動DMT提供病理依據(jù)。此外，還能通過tTau指標(biāo)為CJD的臨床判斷提供診斷線索。

93%一致性+低復(fù)測差異

——腦脊液生物標(biāo)志物憑穩(wěn)定質(zhì)控成AD診斷核心工具

目前，Elecsys 腦脊液生物標(biāo)志物已率先落地上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院李璞醫(yī)師指出Elecsys 腦脊液生物標(biāo)志物檢測具有標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)控體系和全自動的檢測流程，在預(yù)實驗和正式實驗階段質(zhì)控數(shù)據(jù)始終表現(xiàn)良好，同一患者的不同標(biāo)本以及同一標(biāo)本在不同時間的復(fù)測結(jié)果都相差極小，充分驗證了檢測結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。截至 6 月 30 日，瑞金海南醫(yī)院已完成 226 例CSF標(biāo)本檢測，其中陰性報告占 42%，陽性報告占 58%。在有 Aβ-PET 結(jié)果的調(diào)研樣本中，Elecsys AD腦脊液系列檢測結(jié)果與 Aβ-PET 的一致性達 93%。表明CSF檢查和PET兩種手段診斷AD的性能一致，CSF檢測可作為PET的有效替代手段^[12]。

總結(jié)

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院葉欽勇教授結(jié)合臨床實踐指出：“這些病例分享為我們帶來了豐富的腦脊液檢測真實世界應(yīng)用經(jīng)驗，充分驗證了腦脊液檢測在AD早期診斷及相關(guān)疾病鑒別診斷中的臨床價值，同時對是否啟動DMT提供重要參考依據(jù)。” 

CSF生物標(biāo)志物檢測在AD早期診斷、指導(dǎo)治療和鑒別診斷的具體價值如下：

●CSF生物標(biāo)志物有效協(xié)助臨床醫(yī)生診斷AD，提高診斷的準(zhǔn)確性

●CSF生物標(biāo)志物能提供關(guān)于Aβ和Tau蛋白病理狀態(tài)的直接證據(jù)，支持臨床醫(yī)生做出是否啟動DMT的決策

●CSF生物標(biāo)志物有助于鑒別診斷癡呆類型，排除非AD源性癡呆

●接近/超過上限的tTau腦脊液標(biāo)志物能夠支持CJD的臨床判斷，為臨床醫(yī)生提供診斷線索

相信腦脊液檢測的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化應(yīng)用將有力促進我國AD診療水平的提升，惠及更多患者！

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