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中國學者原研單細胞技術(shù)登頂《Science》

《Science》（2025 年 8 月 21 日刊），由華大生命科學研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國重點實驗室聯(lián)合多家機構(gòu)，共同發(fā)布時空單細胞（Stereo-cell）技術(shù)。憑借高密度 DNA 納米球（DNB）模式陣列的創(chuàng)新設(shè)計，Stereo-cell可以突破傳統(tǒng)單細胞技術(shù)的多種局限，同步獲取轉(zhuǎn)錄組、蛋白表達與空間位置信息，這標志著單細胞組學技術(shù)進入高通量、多維度、可操控的新發(fā)展階段。

多模態(tài)、高集成，讓單細胞測序“脫單”：主流的微滴單細胞測序技術(shù)面臨三大困境：組織解離后丟失細胞原位信息、高通量與低豐度細胞捕捉難以兼顧、多組學分析需拆分實驗等。而 Stereo-cell技術(shù)基于高密度DNA納米球（DNB）模式陣列的時空芯片，不僅避免了傳統(tǒng)微滴單細胞技術(shù)對大尺寸細胞（如骨骼肌細胞、神經(jīng)細胞、卵母細胞、肥大細胞、脂肪細胞等）的排斥，還能完整保留細胞在樣本中的空間位置。通過疊加 “Stereo-cell-CITE”技術(shù)，對同一份樣本可實現(xiàn)成像、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組學技術(shù)整合，無需拆分實驗，解決了傳統(tǒng)技術(shù)“樣本用量大、結(jié)果難關(guān)聯(lián)” 的問題，揭示單純轉(zhuǎn)錄組分析無法識別的表型異質(zhì)性。

超高通量和高分辨率：不同尺寸芯片可以一次性滿足幾百-幾百萬個的人類外周血單核細胞（PBMC）測序需求，遠超微滴單細胞技術(shù)的單次檢測上限。同一張時空芯片上還可以進行細胞培養(yǎng)和類器官培養(yǎng)，可以提供亞細胞級分辨率，能夠清晰觀察到類器官中不同細胞類型的組成和分布模式，研究胞間互作和通訊方式等。

罕見細胞捕捉：在PBMC樣本中，Stereo-cell-CITE能精準識別出因含量低而常被傳統(tǒng)技術(shù)漏檢的細胞類型，這類細胞可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵性的作用，如占比僅0.05%的造血干祖細胞（HSPCs）、腫瘤干細胞等。

傳統(tǒng)單細胞測序技術(shù)已經(jīng)為人類解析復雜疾病帶來了革命性的變化，有力推動了新藥開發(fā)和患者精準分型。而由于很多疾病存在的高異質(zhì)性，靠單一組學的檢測無法得到很好的解釋和區(qū)分，從而阻礙了后續(xù)對患者個性化治療的可能性。Stereo-cell基于時空芯片，可以結(jié)合Stereo-seq組織轉(zhuǎn)錄組、單細胞轉(zhuǎn)錄組及蛋白組信息，更好地揭示腫瘤及其免疫微環(huán)境的異質(zhì)性，助力精細化診斷、發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶點和精準監(jiān)測，為個性化診療提供新視角。結(jié)合Stereo-cell技術(shù)的核心優(yōu)勢與臨床需求，我們可以暢想未來其在醫(yī)學檢測中的應(yīng)用前景：

對血液腫瘤臨床檢測而言，“空間信息” 和 “低豐度細胞捕捉” 是兩大核心需求，而Stereo-cell技術(shù)恰好精準匹配這些場景。論文數(shù)據(jù)顯示，Stereo-cell檢測的單核細胞比例（16.79%）與流式細胞術(shù)金標準（17.1%）幾乎一致，遠優(yōu)于傳統(tǒng)微滴技術(shù)（10x Chromium，28.31%），證明其定量結(jié)果的臨床可靠性。結(jié)合“成像+ UMI分子定位”，不僅能捕捉到單個的腫瘤殘留細胞（MRD），還能分析這些細胞與骨髓基質(zhì)細胞的空間距離。例如，采用Stereo-cell-CITE技術(shù)分析白血病患者的骨髓解離樣本，一次可檢測 13.5萬個細胞，結(jié)合 “CD34 +轉(zhuǎn)錄組”，精準識別出 0.064% 的異常造血干祖細胞（如攜帶 FLT3突變的HSPCs），且能分析其與骨髓基質(zhì)細胞的空間關(guān)聯(lián)（如 “異常 HSPCs 是否聚集在血管周圍”，判斷擴散風險）；若循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）被CD4+抑制性T細胞包裹，提示免疫逃逸風險高，需調(diào)整治療方案等。

場景二：免疫治療療效評估級預測

免疫檢查點抑制劑（如PD-1、PD-L1單抗）在血液腫瘤中和聯(lián)合化療的應(yīng)用廣泛，傳統(tǒng)技術(shù)需分別檢測轉(zhuǎn)錄組和流式（看蛋白），難以關(guān)聯(lián)“細胞功能狀態(tài)與表面標志物” 的同步變化。例如論文中，研究團隊用Stereo-cell-CITE技術(shù)分析佛波酯（PMA）和離子霉素刺激的PBMC后發(fā)現(xiàn)單核細胞和樹突狀細胞比例下降，而活化免疫細胞集群增多，且CD62L、CD16等免疫細胞活化標志蛋白表達顯著下調(diào)，其下調(diào)程度可能可以作為免疫治療效果的潛在評估靶點。另外，通過Stereo-cell-CITE觀察 “CD103上調(diào)的組織駐留T細胞” 的比例變化（傳統(tǒng)單細胞轉(zhuǎn)錄組無法區(qū)分這類細胞），或可提前預測治療響應(yīng)。

細胞治療的核心挑戰(zhàn)在于“精準評估”—— 從灌注前的細胞質(zhì)量質(zhì)控，到輸注后的體內(nèi)分布、功能發(fā)揮，再到長期安全性監(jiān)測，Stereo-cell可以解決傳統(tǒng)技術(shù)“漏檢低豐度細胞、難關(guān)聯(lián)功能與空間、多指標拆分檢測” 的痛點，為細胞治療評估提供全鏈條解決方案。

細胞灌注前“一站式質(zhì)控”：精準量化 “治療細胞純度與功能狀態(tài)”：

細胞治療的第一步是 “輸注細胞質(zhì)量評估”，需解決兩大核心問題：治療細胞的純度（如CAR-T治療中帶CAR-T結(jié)構(gòu)的T細胞比例、T細胞治療中的特異性TCR-T細胞的比例等）和功能狀態(tài)（如是否具備靶向殺傷能力），傳統(tǒng)技術(shù)常需拆分實驗（流式測蛋白、qPCR測基因），且漏檢低豐度雜質(zhì)細胞（如未被CAR轉(zhuǎn)導的T細胞）。

利用Stereo-cell的高通量，可一次性精準量化低至0.1%的雜質(zhì)細胞（如未被CAR轉(zhuǎn)導的T細胞、和非腫瘤特異性TCR-T細胞）, 確保純度檢測準確性；而Stereo-cell-CITE可以同步評估CAR基因表達（mRNA）+ 靶向蛋白（如CAR-T細胞的靶細胞表面抗原）+ IFN-γ蛋白（殺傷功能標志物）” 。例如，若檢測到“CAR基因高表達但 IFN-γ 蛋白低表達”，從而可能提示細胞功能缺陷，需調(diào)整制備工藝，避免無效輸注。

細胞灌注后的動態(tài)監(jiān)測和異常增殖檢測：在灌注后可以連續(xù)監(jiān)測治療性細胞的數(shù)量，通過Stereo-cell-CITE的mRNA+蛋白同步評估治療性細胞的數(shù)量，還可能監(jiān)測“異常增殖性克隆”（如攜帶JAK2突變的CAR-T克隆，占比0.02%），提示插入突變導致的增殖風險。

脫靶效應(yīng)監(jiān)測：血液中正常 B 細胞的恢復情況：CD19 CAR-T 的脫靶效應(yīng)會導致正常B細胞耗竭，通過灌注后4周同步檢測正在增殖的B細胞（“CD19+Ki67+B細胞占比> 1%），可能提示正常 B 細胞開始恢復，脫靶效應(yīng)可控；反之，若持續(xù)無增殖信號，需補充免疫球蛋白預防感染。

腦脊液中CAR-T細胞穿透性評估及多組學研究：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，腦脊液樣本量極少（僅0.5~1mL），傳統(tǒng)技術(shù)難以檢測。利用Stereo-cell對罕見細胞的檢測能力，可從極少的腦脊液中檢出挑出萬分級的CAR-T細胞，并同步分析其中記憶T細胞（CD45RO表面抗原陽性細胞）的占比，可對CAR-T灌注的長期存活能力進行評估，同時還可進行多組學研究，高效利用珍貴樣本。

外周血中CTCs與CAR-T細胞的互作分析：如在晚期白血病患者中，灌注后1周采集外周血，通過芯片上的時空芯片細胞定位，Stereo-cell可同時檢測 “CAR-T 細胞” 與 “CTCs”，并分析兩者的空間距離。若“CAR-T細胞與CTCs 的空間重疊率> 20%”（即單個CAR-T細胞周圍5μm內(nèi)有CTCs），可能提示CAR-T細胞已識別并結(jié)合靶細胞，預期療效較好；反之，若兩者無空間關(guān)聯(lián)，即使CAR-T細胞數(shù)量達標，療效也可能較差。

慢阻肺、肺纖維化檢測：慢阻肺（COPD）、肺纖維化的病變具有“局灶性”。在COPD中，小氣道炎癥是其重要病理特征，炎癥細胞浸潤和黏液高分泌主要集中在小氣道部位。肺纖維化則表現(xiàn)為肺泡上皮損傷和異常的細胞外基質(zhì)沉積，這些病變往往局限于特定區(qū)域。傳統(tǒng)技術(shù)在檢測全肺組織時，易被正常細胞 “稀釋” 信號，導致對局部病變的漏診，也難以評估 “炎癥細胞-上皮細胞” 的空間相互作用。若采用Stereo-cell技術(shù)，一次性檢測肺泡灌洗液（BALF）10~20萬個細胞，能捕捉到占比僅0.5%的“IL-8高表達中性粒細胞”，并分析其與小氣道上皮細胞的空間距離。若中性粒細胞聚集在小氣道周圍（空間重疊率 > 30%），提示急性加重風險，比傳統(tǒng)炎癥標志物（如CRP）更精準。

肺纖維化治療：肌成纖維細胞的增殖、逃避凋亡和侵襲能力是纖維化疾病的關(guān)鍵標志。在肺纖維化治療中，需評估肌成纖維細胞的增殖與擴散。采用Stereo-cell-CITE對肺活檢樣本進行同步ACTA2基因表達與α-SMA蛋白表達檢測，可定位肌成纖維細胞的空間擴散范圍。若治療后“肌成纖維細胞從肺泡間隔向肺泡腔擴散”，則提示治療無效，需及時換藥。

罕見病（如家族性噬血細胞綜合征、遺傳性溶酶體貯積癥）的致病細胞占比極低（<0.1%），且常需分析 “細胞分子特征與組織微環(huán)境” 的關(guān)聯(lián)（如免疫缺陷病中T細胞的活化異常），傳統(tǒng)技術(shù)因通量低、無空間信息，常導致 “誤診或漏診”。Stereo-cell技術(shù)的優(yōu)勢可以有效彌補傳統(tǒng)技術(shù)的缺陷，如：

家族性噬血細胞綜合征（fHLH）診斷：fHLH的核心發(fā)病機制與細胞毒性顆粒通路基因缺陷 (PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2雙等位基因突變) 密切相關(guān)。利用Stereo-cell的超高通量，一次可檢測骨髓樣本10~30萬個細胞，精準定位 “PRF1基因突變的CD8+ T細胞”（占比約0.08%），并發(fā)現(xiàn)這類細胞常聚集在骨髓竇周圍 — 這一空間特征可區(qū)分 HLH與普通感染，避免過度治療。

溶酶體貯積癥（如戈謝病）監(jiān)測：戈謝病的關(guān)鍵是巨噬細胞內(nèi)葡糖腦苷脂沉積，用Stereo-cell-CITE對骨髓樣本同步檢測GBA基因和CD68蛋白，可定位 “GBA突變+ CD68高表達的巨噬細胞”的空間分布。治療后若這類細胞從骨髓中央向邊緣擴散，則提示療效良好。

盡管 Stereo-cell的技術(shù)優(yōu)勢顯著，但論文中也客觀指出，其臨床轉(zhuǎn)化仍需解決與現(xiàn)有醫(yī)療體系的“適配性” 問題：

01、樣本前處理標準化：臨床樣本質(zhì)量差異大，需優(yōu)化與現(xiàn)有臨床流程的對接方案，確保不同醫(yī)院、不同批次的檢測結(jié)果可比；

02、成本與自動化優(yōu)化：目前Stereo-cell的芯片制備和文庫構(gòu)建流程較復雜，單次檢測成本高于傳統(tǒng)微滴技術(shù)。論文團隊提出，未來可通過 “縮小芯片尺寸（如 1cm芯片用于小樣本活檢）、簡化試劑配方” 降低成本，目標是匹配臨床常規(guī)檢測的價格區(qū)間；

03、數(shù)據(jù)分析“臨床化”：Stereo-cell產(chǎn)生的 “空間-轉(zhuǎn)錄組-蛋白” 多模態(tài)高維數(shù)據(jù)需專業(yè)生物信息學分析和大量計算資源。論文團隊計劃開發(fā)“臨床醫(yī)生友好型軟件”，自動生成 “異常細胞數(shù)量+空間分布圖+個性化治療建議”報告，無需復雜操作即可解讀。

時空單細胞技術(shù)（Stereo-cell）的突破，并非顛覆傳統(tǒng)液滴單細胞技術(shù)的樣本體系，而是通過“細胞形態(tài)學+空間分辨率+高通量+多組學” 的整合，讓同一份臨床樣本釋放出更多診斷價值。未來隨著技術(shù)落地，Stereo-cell有望在腫瘤新靶點發(fā)現(xiàn)、多癌種早篩和分子殘留（MRD）監(jiān)測，細胞治療、呼吸系統(tǒng)疾病、罕見病診斷等領(lǐng)域，都能帶來更精準的檢測，更及時的療效評估和更低的漏診風險。期待這類中國原創(chuàng)的前沿科技與臨床實踐更多地結(jié)合，真正轉(zhuǎn)化為“患者可及的臨床應(yīng)用”。

參考文獻：

Liao et al. Stereo-cell: Spatial enhanced-resolution single-cell sequencing with high-density DNA nanoball-patterned arrays. Science. 2025 Aug 21;389(6762):eadr0475. doi: 10.1126/science.adr0475. Epub 2025 Aug 21. PMID: 40839715. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr0475