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之前的研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療與繼發(fā)性子宮癌之間存在關(guān)聯(lián)。患者在接受他莫昔芬治療后2至5年內(nèi)，患子宮癌的風險比普通人群高出2到7倍。近日，Broad研究所、丹娜法伯癌癥研究所等機構(gòu)的研究人員揭示了這種關(guān)聯(lián)背后的機制。

他莫昔芬（tamoxifen）是一種經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物，廣泛用于雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的治療。

之前的研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療與繼發(fā)性子宮癌之間存在關(guān)聯(lián)�；颊咴诮邮芩�莫昔芬治療后2至5年內(nèi)，患子宮癌的風險比普通人群高出2到7倍。不過，他莫昔芬驅(qū)動腫瘤發(fā)生的遺傳機制仍不清楚。

近日，Broad研究所、丹娜法伯癌癥研究所等機構(gòu)的研究人員揭示了這種關(guān)聯(lián)背后的機制，以及如何通過阻斷特定的分子通路來預(yù)防接受他莫昔芬治療的患者罹患子宮癌。

這項研究成果于8月22日發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。

共同通訊作者、Broad研究所成員Gad Getz博士表示：“我們的研究結(jié)果表明，他莫昔芬能激活子宮細胞中的細胞生長信號通路。”

“更重要的是，這項研究還指出了一種潛在的干預(yù)方法，可以防止乳腺癌患者未來患上第二種嚴重的癌癥，”共同通訊作者、Broad研究所的助理科學家Kirsten Kübler博士談道。

研究人員對21例與既往使用他莫昔芬相關(guān)的子宮癌進行了全外顯子組測序。之后，他們將其遺傳組成與數(shù)據(jù)庫中與他莫昔芬無關(guān)的子宮癌進行了比較。

他們發(fā)現(xiàn)，在使用他莫昔芬后發(fā)生的子宮癌中，僅有14%攜帶癌癥相關(guān)的PIK3CA突變，而未使用他莫昔芬的女性中，子宮癌的PIK3CA突變率達到48%。

這個結(jié)果表明，在服用他莫昔芬的患者中，PIK3CA突變率較低，PIK3CA是PI3K通路的關(guān)鍵組成部分。這一發(fā)現(xiàn)在三個獨立隊列中得到了驗證。

為了探究他莫昔芬如何在不誘導(dǎo)遺傳改變的情況下誘發(fā)癌癥，研究人員將小鼠暴露于雌激素、他莫昔芬或無任何治療的條件下。

與其他組相比，他莫昔芬暴露組小鼠的P13K-AKT通路活性更高，該通路部分通過IGF1（促進細胞生長的激素）來調(diào)節(jié)子宮細胞的生長。

研究人員隨后將小鼠暴露于他莫昔芬和阿培利司下，阿培利司（alpelisib）是一種阻斷P13K通路的藥物，也用于乳腺癌治療。在添加阿培利司后，PI3K-AKT信號傳導(dǎo)、IGF1受體激活和細胞增殖顯著降低。

重要的是，這項研究表明阻斷PI3K通路可以降低與他莫昔芬相關(guān)的子宮癌的風險，盡管風險較低但仍值得關(guān)注。

這項研究描述了一種此前未發(fā)現(xiàn)的致癌機制。在這種機制中，藥物可激活一條致癌通路，而該通路在原發(fā)性癌癥中通常由驅(qū)動突變激活。

研究還發(fā)現(xiàn)，阿培利司介導(dǎo)的PI3K抑制可抑制子宮細胞增殖，這為預(yù)防他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮癌并支持乳腺癌治療提供了策略。與此一致，可降低PI3K信號傳導(dǎo)的藥物二甲雙胍也能抑制他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增殖。

共同通訊作者、Broad研究所Rinath Jeselsohn表示：“未來的臨床研究需要確認將PI3K抑制劑與他莫昔芬聯(lián)用是否能降低子宮癌的風險并最終挽救生命�！�

參考文獻

Tamoxifen Induces PI3K Activation in Uterine Cancer