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這篇綜述系統(tǒng)總結(jié)了靶向α-突觸核蛋白（α-syn）和tau蛋白的被動(dòng)免疫治療（passive immunotherapy）在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展。文章詳細(xì)分析了5種α-syn抗體和14種tau抗體的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示了臨床前成功與臨床結(jié)果差異的關(guān)鍵因素，并創(chuàng)新性提出針對(duì)共病理（co-pathology）的聯(lián)合治療策略，為開發(fā)新一代神經(jīng)退行性疾病治療手段提供了重要見解。

引言

在阿爾茨海默病（AD）臨床試驗(yàn)經(jīng)歷數(shù)十年努力后，靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的單抗lecanemab獲得FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著靶向病變蛋白的被動(dòng)免疫治療取得重大突破。然而，針對(duì)tau和α-突觸核蛋白（α-syn）的免疫治療臨床評(píng)估進(jìn)展緩慢，這兩種蛋白分別是tau蛋白病和突觸核蛋白病的關(guān)鍵病理蛋白。近期，靶向聚集α-syn的抗體prasinezumab在帕金森�。≒D）快速進(jìn)展亞組中顯示出延緩運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展的潛力，盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)。同時(shí)，生物標(biāo)志物策略的進(jìn)展推動(dòng)了tau靶向治療設(shè)計(jì)的革新，將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向替代終點(diǎn)和針對(duì)Aβ與tau的聯(lián)合治療。

α-突觸核蛋白與突觸核蛋白病

突觸核蛋白病是一組以錯(cuò)誤折疊α-syn異常積累為特征的神經(jīng)退行性疾病。α-syn在PD、PD伴癡呆（PDD）和路易體癡呆（DLB）中形成路易小體（LBs）和路易軸突（LNs），在多系統(tǒng)萎縮（MSA）中則作為少突膠質(zhì)細(xì)胞中的膠質(zhì)胞質(zhì)包涵體存在。由SNCA基因編碼的α-syn是一種突觸蛋白，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸功能以及神經(jīng)可塑性等多種細(xì)胞過程。盡管主要位于突觸前終端，約5%的α-syn通常釋放到腦脊液（CSF）和組織間液（ISF）中。

α-syn蛋白結(jié)構(gòu)包含三個(gè)主要域：N端兩親性域（1-60殘基）、中央非β-淀粉樣成分（NAC）區(qū)（61-95殘基）和帶負(fù)電的C端域（96-140殘基）。N端兩親性域形成α-螺旋結(jié)構(gòu)，對(duì)與脂質(zhì)膜的相互作用至關(guān)重要。家族性PD突變（如A30P、E46K）位于N端，與α-syn寡聚化能力變化相關(guān)。中央NAC區(qū)對(duì)聚集至關(guān)重要，其錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中觀察到的不可溶性病理α-syn形成。帶負(fù)電的C端域在維持天然蛋白狀態(tài)中發(fā)揮作用，該區(qū)域的突變或截?cái)鄷?huì)加速纖維形成。

α-syn的翻譯后修飾（PTMs）在LB和LN病理中起關(guān)鍵作用。作為研究最廣泛的磷酸化位點(diǎn)，絲氨酸129（pS129）與α-syn聚集和毒性增加相關(guān)，顯著影響神經(jīng)元活動(dòng)并增強(qiáng)α-syn與其他關(guān)鍵突觸蛋白（如VAMP2和synapsin）的相互作用。然而，最近研究表明過度磷酸化可能阻止進(jìn)一步聚集，顯示潛在的保護(hù)機(jī)制。此外，α-syn截?cái)啵ㄓ绕涫荂端）顯著促進(jìn)突觸核蛋白病進(jìn)展。各種C端截短的α-syn形式存在于正常大腦和LB疾病大腦中，與聚集傾向增加和細(xì)胞活力下降相關(guān)。表達(dá)C端截短物種的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出PD樣癥狀。

在病理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)α-syn單體易于自組裝成β-片層結(jié)構(gòu)，形成寡聚體和纖維，最終成為不溶性LBs。寡聚體被認(rèn)為是通過構(gòu)象模板化（稱為朊病毒樣傳播）導(dǎo)致神經(jīng)毒性和細(xì)胞間傳播的最有毒物種。種子擴(kuò)增試驗(yàn)（SAA）顯示，特發(fā)性PD患者的CSF中存在模板化能力的α-syn形式。α-syn病理還可在PD和MSA早期階段在外周器官（如腸道和皮膚）中檢測到。此外，從PD與MSA患者大腦中提取的不同α-syn菌株表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)可變性以及不同的毒性和種子化能力，反映不同的疾病進(jìn)展和臨床結(jié)果。

tau蛋白與tau蛋白病

tau蛋白病是以過度磷酸化tau蛋白積累為特征的神經(jīng)退行性疾病，形成神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）。tau蛋白病分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性tau蛋白病以tau蛋白聚集為主要病理特征，包括額顳葉癡呆、Pick病、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）。繼發(fā)性tau蛋白�。ㄈ鏏D）則表現(xiàn)為NFTs和Aβ斑塊的混合病理。

tau由位于17q21-22染色體的MAPT基因編碼，是一種主要位于神經(jīng)元中的微管相關(guān)蛋白，在促進(jìn)微管組裝和穩(wěn)定性、軸突運(yùn)輸及神經(jīng)突生長中起關(guān)鍵作用。少量tau也存在于樹突中，介導(dǎo)興奮性毒性和調(diào)節(jié)突觸可塑性。tau也被檢測到存在于細(xì)胞外，通過細(xì)胞間傳播促進(jìn)病理擴(kuò)散。細(xì)胞外tau寡聚體導(dǎo)致神經(jīng)元核內(nèi)陷，損害核質(zhì)運(yùn)輸，可能加劇神經(jīng)退行性疾病。

tau結(jié)構(gòu)包含四個(gè)主要域：N端投射域、富含脯氨酸區(qū)、微管結(jié)合重復(fù)（MTBR）域和C端區(qū)。MAPT的選擇性剪接產(chǎn)生六種異構(gòu)體，差異在于N端插入（0N、1N、2N）和MTBR域數(shù)量（R1、R2、R3、R4）。tau的二聚化通過R2和R3中的六肽基序啟動(dòng)，這對(duì)tau聚集的種子化能力至關(guān)重要。根據(jù)積累的主要tau異構(gòu)體，tau蛋白病可分為3R tau蛋白�。≒ick�。�、4R tau蛋白�。≒SP）和混合3R/4R tau蛋白�。ù蠖鄶�(shù)繼發(fā)性tau蛋白�。�。

病理上，tau經(jīng)歷各種PTMs。在AD和其他tau蛋白病中發(fā)現(xiàn)高度泛素化tau。tau泛素化與賴氨酸乙�；�共同損害tau功能并促進(jìn)其聚集。過度磷酸化是tau最廣泛研究的突出病理特征，降低tau與微管的親和力，促進(jìn)可溶性tau向不溶性寡聚體和配對(duì)螺旋絲（PHFs）轉(zhuǎn)化。這一過程還與突觸破壞和線粒體運(yùn)輸受損相關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)變性。值得注意的是，磷酸化tau（p-tau）形式（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）在AD患者CSF和血液中升高，強(qiáng)調(diào)其作為診斷和干預(yù)評(píng)估生物標(biāo)志物的效用。最近研究表明，p-tau217在AD鑒別診斷中優(yōu)于p-tau181。此外，p-tau243對(duì)晚期AD的tau聚集體特別特異，與tau正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像強(qiáng)相關(guān)。tau截?cái)啻龠M(jìn)tau蛋白聚集，在疾病進(jìn)展中發(fā)揮潛在作用。N端和C端截短的tau片段均產(chǎn)生病理效應(yīng)。C端片段損害微管功能，增強(qiáng)朊病毒樣傳播和聚集，并增加Aβ產(chǎn)生，進(jìn)一步傳播AD病理。截短的tau片段（1-368）顯著增強(qiáng)BACE1（β-分泌酶1）表達(dá)和Aβ產(chǎn)生，進(jìn)一步傳播AD病理。

tau以多種形式存在，從可溶性單體到不溶性纖維。不溶性NFTs是與神經(jīng)退行性疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度相關(guān)的經(jīng)典毒性實(shí)體。然而，關(guān)于tau聚集是毒性功能獲得還是正常功能喪失的結(jié)果存在持續(xù)爭論。與α-syn類似，tau寡聚體由于能夠通過誘導(dǎo)突觸和線粒體功能障礙損害記憶鞏固，被認(rèn)為比纖維更有毒。此外，tau寡聚體可損傷神經(jīng)元核，損害核質(zhì)運(yùn)輸并改變致病基因表達(dá)。tau纖維表現(xiàn)出朊病毒樣特性，包括種子化和促進(jìn)正常tau蛋白纖維形成，以及促進(jìn)tau聚集體在神經(jīng)元間擴(kuò)散。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究揭示了不同tau蛋白�。ㄈ鏟ick病、慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）、CBD和PSP）中的不同tau菌株。這些菌株特異性在種子化時(shí)得以保留，突出了不同疾病中tau的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性。

α-syn與tau的共病理

α-syn和tau的共存常見于突觸核蛋白病和tau蛋白病。值得注意的是，超過50%的AD患者中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)α-syn沉積，而80%的AD和彌漫性LB病例髓質(zhì)LBs中發(fā)現(xiàn)p-tau。最近研究表明，CSF α-syn可能通過涉及TNFR1（腫瘤壞死因子受體1）和ICAM-1（細(xì)胞間粘附分子-1）的炎癥通路影響CSF總tau和p-tau181水平。較高CSF α-syn水平與非癡呆老年受試者的認(rèn)知下降相關(guān)。此外，tau PHFs抗體可部分標(biāo)記家族性PD和DLB病例同一神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的LBs，提示這些疾病之間存在病理連續(xù)性。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）為它們的重疊提供了遺傳證據(jù)。薈萃分析研究反復(fù)發(fā)現(xiàn)MAPT H1單倍型作為PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。同時(shí)，多種MAPT倒位多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)增加PD風(fēng)險(xiǎn)，并與PD患者癡呆發(fā)展強(qiáng)相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Immunization targeting diseased proteins in synucleinopathy and tauopathy: insights from clinical trials