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白塞�。˙ehçet’s disease，BD）是一種慢性多系統(tǒng)炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，包括黏膜皮膚、關(guān)節(jié)、眼部、血管、神經(jīng)和胃腸道的病變。BD主要影響歷史上“絲綢之路”沿線的人群，包括地中海地區(qū)、中東、中亞及東亞（如中國、日本）等區(qū)域。目前，BD的診斷主要依賴于臨床癥狀。然而，由于非特異性的臨床表現(xiàn)和缺乏實驗室生物標(biāo)志物，阻礙了其早期和準(zhǔn)確的診斷。重度 BD 患者年均醫(yī)療支出是輕度患者的 3-5 倍，且因誤工導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失顯著，尤其在“絲綢之路”沿線高發(fā)地區(qū)構(gòu)成公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。因此迫切需要識別出能夠早期區(qū)分BD與其他自身免疫性和自炎癥性疾病的潛在生物標(biāo)志物，準(zhǔn)確評估疾病活動度，并監(jiān)測或預(yù)測疾病進(jìn)展。

2025年6月，北京醫(yī)院劉昱東主任，北京協(xié)和醫(yī)院李永哲研究員以及北京蛋白質(zhì)組研究中心于曉波團隊合作在Advanced Science（IF：14.3）上發(fā)表了題為“Artificial Intelligence-Driven Proteomics Identifies Plasma Protein Signatures for Diagnosis and Stratification of Behçet’s Disease”的研究論文。研究基于蛋白質(zhì)芯片技術(shù)首次構(gòu)建了基于人工智能的BD診斷（AUC =0.967）和分層模型（AUC =0.960），為BD的精準(zhǔn)診斷和治療提供了潛在的生物標(biāo)志物和新策略。旦生醫(yī)學(xué)為該研究提供了工業(yè)化智能蛋白質(zhì)組芯片檢測與分析服務(wù)。

研究結(jié)果

蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示 BD 患者與健康對照的差異特征

研究通過 DIA-MS 和工業(yè)化蛋白質(zhì)芯片技術(shù)，對健康對照（HC）及輕、中、重度 BD 患者樣本進(jìn)行檢測得到蛋白譜，之后對幾種急性期反應(yīng)物進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示急性時相反應(yīng)蛋白與臨床檢測結(jié)果呈顯著正相關(guān)，驗證了蛋白質(zhì)組學(xué)平臺的可靠性。PLS-DA 分析顯示，HC 組可與 BD 患者明顯區(qū)分，輕度 BD 患者也能與中重度患者部分區(qū)分，但中重度組間無顯著差異。

圖1 健康對照組和BD患者血漿樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析

AI 驅(qū)動的診斷模型實現(xiàn) BD 精準(zhǔn)識別

研究通過機器學(xué)習(xí)算法對差異表達(dá)的蛋白組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在訓(xùn)練集中，模型達(dá)到了0.984的曲線下面積（AUC）和0.935的準(zhǔn)確率（圖2A，B）。通過基于XGBoost的模型，我們確定了F11、ITIH4、SERPINA3、APMAP、ORM1、LRG1、ITIH3、FN1、FGL1、FCN3、C1QA、C5、PLTP、TPM3和IGKV3- 64D等關(guān)鍵生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物被認(rèn)為是BD診斷的關(guān)鍵變量（圖2C，D）。這些發(fā)現(xiàn)通過獨立隊列的外部驗證得到了進(jìn)一步確認(rèn)，驗證結(jié)果表明AUC為0.967，準(zhǔn)確率為0.871（圖2E，F(xiàn)）。總體而言，這些結(jié)果展示了工業(yè)化智能蛋白質(zhì)芯片平臺在BD診斷中的巨大潛力。

圖2 使用機器學(xué)習(xí)方法從健康對照組中識別用于診斷BD患者的潛在生物標(biāo)志物

BD 嚴(yán)重程度分層的蛋白質(zhì)組學(xué)特征

研究通過方差分析，確定了在HC組、輕度BD組、中度BD組和重度BD組中分別有20種、36種、38種和56種蛋白質(zhì)顯著過表達(dá)（圖3A）。功能注釋顯示，輕度BD組中高表達(dá)的蛋白質(zhì)主要集中在免疫反應(yīng)、蛋白質(zhì)激活級聯(lián)反應(yīng)和免疫效應(yīng)反應(yīng)。在中度BD組中，高表達(dá)的蛋白質(zhì)主要參與防御反應(yīng)、急性期反應(yīng)。在重度BD組中，富集的蛋白質(zhì)主要與蛋白質(zhì)激活級聯(lián)反應(yīng)與補體激活（圖3B）。圖3C進(jìn)一步展示了各途徑對不同疾病嚴(yán)重程度的影響，顯示免疫反應(yīng)、防御反應(yīng)、對外部刺激的反應(yīng)和蛋白水解與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。此外，在重度組這些途徑隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而逐漸上調(diào)。

圖3 BD中階段特異性蛋白表達(dá)分析

機器學(xué)習(xí)驅(qū)動的BD嚴(yán)重程度分層

研究對不同疾病嚴(yán)重程度的組別進(jìn)行差異分析識別了用于區(qū)分BD分層的循環(huán)蛋白特征。訓(xùn)練集區(qū)分 HC 與 BD、輕度與其他組、中重度與輕度的 AUC 分別為 0.986、0.927、0.897。

圖4 使用機器學(xué)習(xí)方法識別與BD進(jìn)展相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)特征

BD分層的深層血漿蛋白質(zhì)組學(xué)功能分析

研究使用基因集富集分析（GSEA），表征了與BD發(fā)病機制相關(guān)的蛋白質(zhì)的功能富集。結(jié)果顯示，在BD患者中上調(diào)的蛋白質(zhì)中，最顯著的三個富集通路是金黃色葡萄球菌感染、血小板激活和補體及凝血級聯(lián)反應(yīng)。研究通過單樣本ssGSEA和表達(dá)趨勢分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與BD疾病進(jìn)展相關(guān)的通路，包括補體及凝血級聯(lián)反應(yīng)、抗原處理與呈遞、血小板激活在內(nèi)的55個通路與疾病進(jìn)展相關(guān)。共有46種蛋白質(zhì)與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著病情加重，這些蛋白質(zhì)的表達(dá)逐漸增加；而5種蛋白質(zhì)則隨著病情惡化表現(xiàn)出逐漸減少的趨勢（圖5A-C）。功能注釋顯示，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的上調(diào)蛋白質(zhì)主要參與了蛋白質(zhì)激活級聯(lián)反應(yīng)、補體激活和體液免疫反應(yīng)（圖5D）。

圖5 與BD進(jìn)展相關(guān)的蛋白質(zhì)共表達(dá)模式

總結(jié)

綜上所述，本研究整合 DIA-MS 與工業(yè)化智能蛋白質(zhì)芯片的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，證實感染、抗原處理、補體激活、凝血失調(diào)及免疫 - 炎癥反應(yīng)為 BD 發(fā)病核心機制，首次構(gòu)建了基于人工智能的BD診斷與分層模型，為BD的精準(zhǔn)診斷和治療提供了潛在的生物標(biāo)志物及新策略。

原文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510061                                                                                                            

參考文獻(xiàn)

Cheng L, Li M, Bai Z, Yu X, Zheng W, Li Y, Liu Y. Artificial Intelligence-Driven Proteomics Identifies Plasma Protein Signatures for Diagnosis and Stratification of Behçet's Disease. Adv Sci (Weinh). 2025 Jun 23:e10061. doi: 10.1002/advs.202510061 . Epub ahead of print. PMID: 40549882.