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密歇根大學(xué)的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，兩種蛋白質(zhì)（STAT3和STAT5）之間的平衡關(guān)系決定了腫瘤對免疫檢查點療法的敏感性，而降解STAT3有望成為一種新型的免疫治療策略。

免疫療法利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。免疫檢查點阻斷療法（ICB）是其中的一種，可通過阻斷特定蛋白質(zhì)來防止免疫反應(yīng)放緩。這使得免疫細(xì)胞更加活躍，可以更有效地殺死癌細(xì)胞。

然而，大多數(shù)患者要么對檢查點抑制劑反應(yīng)不佳，要么最終對治療產(chǎn)生耐藥性。

密歇根大學(xué)的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，兩種蛋白質(zhì)（STAT3和STAT5）之間的平衡關(guān)系決定了腫瘤對免疫檢查點療法的敏感性，而降解STAT3有望成為一種新型的免疫治療策略。

這篇題為“STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity”的論文于5月14日發(fā)表在《Nature》雜志上。

共同通訊作者、密歇根大學(xué)外科系和病理學(xué)系教授鄒偉平博士表示："癌癥免疫治療的耐藥性是患者面臨的一個大問題。因此，了解其潛在機制并尋找解決方案至關(guān)重要。"

鄒博士將免疫系統(tǒng)比作一個軍事單位：T細(xì)胞作為士兵，負(fù)責(zé)殺死腫瘤細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞則像指揮官，發(fā)出指令說哪里需要T細(xì)胞。

具體來說，樹突狀細(xì)胞在組織中巡視，捕獲看起來異常的蛋白質(zhì)，并將這些蛋白呈遞給T細(xì)胞，以此來激活它們。

免疫治療的效果取決于樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤抗原呈遞、T細(xì)胞初始激活和激活。然而，樹突狀細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子與免疫治療效果之間的關(guān)系仍然未知。

通過分析癌癥患者的RNA測序數(shù)據(jù)庫，研究人員發(fā)現(xiàn)STAT3和STAT5共同控制樹突狀細(xì)胞的數(shù)量。

轉(zhuǎn)錄信號分析顯示，這兩種蛋白會激活不同類型的基因，進而影響樹突狀細(xì)胞的功能。對檢查點抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的患者通常表現(xiàn)出STAT5信號較高，而STAT3信號較低。

研究人員利用小鼠模型表明，STAT3會抵消STAT5的作用，阻礙樹突狀細(xì)胞成熟以及T細(xì)胞激活。這些結(jié)果在皮膚、卵巢、乳腺、肺和結(jié)腸等多個腫瘤中均得到驗證。

共同通訊作者、密歇根大學(xué)內(nèi)科和藥理學(xué)系教授王少萌博士表示："盡管人們很早就知道STAT3是癌癥靶點，但這些結(jié)果揭示了一種以前未知的免疫檢查點耐藥機制。不過，STAT3很難成為靶點，一直被認(rèn)為是不可成藥的。"

于是，研究團隊轉(zhuǎn)向了人體內(nèi)的一個系統(tǒng)�！叭梭w中包含一個蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，可以清除受損的蛋白質(zhì)，”王博士說。“我們的方法是招募這種機制來降解STAT3�！�

研究人員開發(fā)了SD-36和SD-2301兩種分子來定向降解STAT3。在細(xì)胞系和小鼠模型中，樹突狀細(xì)胞中的STAT3降解顯著增強了免疫力，并增加了STAT5信號傳導(dǎo)。

這兩種分子還能有效治療晚期大腫瘤以及對免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤。

"下一步將對最具前景的STAT3降解劑進行臨床試驗，"鄒博士談道。"考慮到STAT3在多種癌癥類型中被激活，這些分子有望惠及廣大患者。"

參考文獻