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人體由大約 37 萬億個形態(tài)各異的細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞錯綜復(fù)雜地組合在一起，形成專門的組織、器官以及相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)。在過去十年里，單細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步以及諸如人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas）等計劃，使得我們對各種人體組織進(jìn)行全面分析成為可能，揭示了大量此前未被描述的細(xì)胞類型。
然而，多種細(xì)胞類型在其天然微環(huán)境中是如何精確協(xié)調(diào)以執(zhí)行基本生理功能，以及在病理?xiàng)l件下哪些細(xì)胞類型會受到特別限制，這些問題在很大程度上仍不清楚。例如，在腫瘤方面，盡管細(xì)胞間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是促腫瘤反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)的基礎(chǔ)，但其仍尚未完全闡明。
這種認(rèn)知層面的差距，既阻礙了我們對組織結(jié)構(gòu)和功能的理解，又阻礙了更有效的疾病診斷、監(jiān)測和干預(yù)策略的發(fā)展。
之前的研究通常通過基于已知的配體-受體對（ligand–receptor pairs）來測量細(xì)胞間相互作用，從而建立細(xì)胞類型之間的聯(lián)系，這為細(xì)胞間通訊提供了寶貴見解，但并不能系統(tǒng)性揭示復(fù)雜的組織層面信號網(wǎng)絡(luò)，在這種網(wǎng)絡(luò)中，多種細(xì)胞類型被協(xié)調(diào)成更高層次的功能模塊。此外，空間分辨率技術(shù)所分析的基因數(shù)量有限，且缺乏真正的單細(xì)胞分辨率，在全面描繪那些復(fù)雜的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面能力不足。
值得注意的是，功能相關(guān)的器官可能共享相似的功能模塊，例如小腸和結(jié)腸的黏膜免疫，這表明多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)具有跨組織潛力。因此，對多細(xì)胞協(xié)調(diào)作用進(jìn)行系統(tǒng)研究，對于闡明人體組織中的基本單元至關(guān)重要。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了來自人體 35 種組織的 706 份健康樣本的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組公共數(shù)據(jù)，構(gòu)建了涵蓋 229 萬個細(xì)胞的迄今最完整的人體跨組織單細(xì)胞圖譜。該圖譜覆蓋了 7 種非上皮細(xì)胞類型及 76 種細(xì)胞亞型，系統(tǒng)描述了人體各健康組織在細(xì)胞組成上的顯著差異。
人體跨組織單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜
為了進(jìn)一步揭示多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)如何在組織層面促進(jìn)多種細(xì)胞類型之間的功能協(xié)同模式，研究團(tuán)隊(duì)將多細(xì)胞協(xié)同的概念轉(zhuǎn)化為共現(xiàn)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的表示形式，并開發(fā)了一個計算框架——CoVarNet，來識別細(xì)胞模塊網(wǎng)絡(luò)，利用 CoVarNet，研究團(tuán)隊(duì)識別出了 12 個具有獨(dú)特細(xì)胞組成和組織分布的細(xì)胞模塊，并將它們命名為“跨組織細(xì)胞模塊”（Cellular Module，CM）。
在這 12 個跨組織細(xì)胞模塊中，CM04、CM05、CM06 和 CM09 在初級免疫器官（骨髓和胸腺）、次級免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）以及外周血中均較為豐富，這種富集與它們的細(xì)胞組成相關(guān)，主要由這些組織中常見的免疫細(xì)胞亞群構(gòu)成。CM07 和 CM12 表現(xiàn)出對生殖系統(tǒng)的偏好，這與生殖系統(tǒng)中主要的特化成纖維細(xì)胞的存在相一致。CM02 和 CM03 主要分布在泌尿系統(tǒng)和胃腸道，而 CM08 則在皮膚、口腔黏膜、舌頭、氣管等屏障組織中富集，其可能代表了黏膜相關(guān)淋巴組織內(nèi)的多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)。此外，CM10 似乎具有血管單元的功能特征，包含周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，并在血管、心臟、皮膚和脂肪組織中富集。相比之下，CM11 在肺、腎、肝和脂肪中含量豐富，這表明其在代謝過程中發(fā)揮著作用。CM01 以組織駐留巨噬細(xì)胞、通用成纖維細(xì)胞以及淋巴內(nèi)皮細(xì)胞為主，在幾乎所有人體系統(tǒng)中廣泛分布，表明存在一種普遍的多細(xì)胞組織形式。
上述發(fā)現(xiàn)共同表明，該研究所識別的跨組織細(xì)胞模塊對對不同組織表現(xiàn)出明顯的偏好性分布，從而代表了跨組織的多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)。
12 個跨組織細(xì)胞模塊
接下來，研究團(tuán)隊(duì)將這些細(xì)胞模塊與映射到空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)中，通過這些細(xì)胞模塊的空間立體布局，揭示多細(xì)胞協(xié)同的空間景觀。例如，在腸道中，CM05 在小腸的派氏結(jié)中顯著富集，其可能是黏膜免疫的誘導(dǎo)模塊，而 CM02 和 CM03 在腸粘膜富集，其可能黏膜免疫的效應(yīng)模塊，這種空間分布完美應(yīng)對了功能需求，強(qiáng)調(diào)了不同細(xì)胞模塊在組織中發(fā)揮了不同的功能作用。
該研究通過對空間組織和細(xì)胞間通訊的分析表明，細(xì)胞模塊作為基本組織結(jié)構(gòu)，能夠有效地再現(xiàn)多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性，強(qiáng)調(diào)了組織微環(huán)境中不同細(xì)胞類型之間的相互作用，為組織穩(wěn)態(tài)的潛在機(jī)制提供了見解。
為了進(jìn)一步研究細(xì)胞模塊的重要性，研究團(tuán)隊(duì)評估了細(xì)胞模塊與表型數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，脾臟中的免疫細(xì)胞模塊 CM05 和 CM06 呈現(xiàn)出截然相反的“此消彼長”的時間動態(tài)變化，CM05 隨時間推移而增加，而 CM06 則減少。研究團(tuán)隊(duì)還分析了在乳腺中富集的細(xì)胞模塊 CM12，結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性的 CM12 活性有所降低，從而提出了 CM12 的改變可以作為更年期進(jìn)展的指標(biāo)，利用 CM12 細(xì)胞亞群的頻率，可以確定一條從絕經(jīng)前到絕經(jīng)后狀態(tài)的更年期軌跡。
最后，為了系統(tǒng)性揭示解癌癥中的多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)將分析范圍擴(kuò)展到了腫瘤微環(huán)境（TME），在 TME 中，多種免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞相互作用，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一個全面的泛癌種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，涵蓋了 29 種癌癥類型的 1062 個臨床樣本，鑒定出 91 種細(xì)胞亞群，其中包括此前在多種癌癥類型中報道的 15 種癌癥相關(guān)亞群。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)展伴隨著細(xì)胞模塊的雙重重塑：健康組織特異性細(xì)胞模塊逐漸瓦解；腫瘤相關(guān)細(xì)胞模塊（cCM02）逐漸崛起。
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