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在復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）治療中，嵌合抗原受體-T（CAR-T）細胞取得了突破性進展。作為發(fā)揮抗腫瘤活性的先決條件，工程化T細胞的擴增和持續(xù)存在至關重要。本文從CAR-T細胞的組成成分出發(fā)，分析了影響CAR-T細胞療效和安全性的相關因素，旨在為臨床實踐提供參考。

1. CAR-T細胞特性對CAR-T細胞療效和安全性產(chǎn)生影響

1.1 低分化T細胞亞群具有較強的抗腫瘤作用

富含低分化T細胞亞群的CAR-T細胞產(chǎn)品，如中央記憶T細胞（T_CM）和干細胞記憶T細胞（T_SCM），表現(xiàn)出較強的抗腫瘤作用。這主要歸因于這些T細胞亞群具有更強的增殖能力和持久性，能夠在體內長期存活，從而實現(xiàn)持久的抗腫瘤效應。T_SCM細胞源自初始T細胞（T_N）細胞，保留了最低分化T細胞的特性，能夠再生為記憶T細胞，并迅速分化為成熟的效應T細胞。早期研究發(fā)現(xiàn)，具有高記憶效應功能的特定T細胞亞群（如CD45RA⁺ CD27⁺ CD8⁺ T細胞）數(shù)量多對CAR-T細胞的療效具有顯著的促進作用。相反，在疾病晚期采集的T細胞，由于長期暴露于腫瘤抗原，可能成為高分化T細胞，從而削弱CAR-T細胞的效應功能。因此，在疾病早期進行單采與治療，可能使T細胞免受腫瘤微環(huán)境和多次化療的不利影響，進而優(yōu)化CAR-T細胞的亞群組成，提升治療效果。

1.2 NK樣CAR-T細胞可能影響CAR-T細胞療效

自然殺傷（NK）細胞是介于先天免疫與適應性免疫之間的免疫細胞，其細胞毒性功能通過抑制性與激活性信號之間的平衡進行調節(jié)。在慢性T細胞受體（TCR）過度刺激的情況下，T細胞可獲得NK細胞特異性受體并表現(xiàn)出NK細胞樣特性，從而繞過TCR介導的信號傳導，這種現(xiàn)象已在CAR-T細胞中被發(fā)現(xiàn)。一項研究表明CAR失調與 CAR-T細胞中CD8⁺ T細胞向NK樣T細胞轉換有關。在這些功能失調的細胞中，耗竭相關基因上調，且與NK細胞相關的通路富集。在分析的17例患者中，3例（18%）患者在回輸后10天內NK樣CAR-T細胞水平顯著升高，且這些患者的臨床預后較差。

1.3 CAR-Treg細胞是疾病復發(fā)的關鍵機制

調節(jié)性T細胞（Treg）是CD4⁺ T細胞的一個亞群，其主要功能是平衡效應T細胞的反應，防止過度激活和器官損傷，并可能抑制自身免疫反應。有研究發(fā)現(xiàn)，CD4⁺ Helios⁺ CAR-T細胞亞群高表達經(jīng)典的Treg標志物CD25、CTLA4和TIGIT，并且與疾病進展相關。未達到緩解與達到緩解的患者相比，回輸產(chǎn)品中CAR-Treg數(shù)量更多（5.1% vs 2.5%）。淋巴瘤體內模型研究表明，4-1BB和CD28共刺激結構域的CAR-Treg都可能抑制CAR-T細胞的功能并驅動疾病復發(fā)，表明回輸產(chǎn)品中CAR-Treg的數(shù)量是復發(fā)的關鍵機制，而非共刺激結構域對CAR-T細胞動力學和功能的影響。

1.4 CD4⁺ T細胞嚴重缺陷可能存在發(fā)生感染的風險

在接受CAR-T細胞治療的患者中，30-60%患者治療后1年時CD4⁺ T細胞計數(shù)<200個細胞/μL，中位數(shù)約為150個細胞/μL。與CD8⁺ T細胞和NK細胞相比，CD4⁺ T細胞的恢復顯著更長。在一項納入41例接受CAR-T細胞治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究中，患者年齡和B細胞再生障礙（BCA）的持續(xù)時間與CD4⁺ T細胞減少具有相關性，表明CD4⁺ T細胞成熟和持久性受損，而長期BCA可能阻礙識別人類白細胞抗原II類（HLA II）的CD4⁺ T細胞激活和擴增。預計CD4⁺ T細胞嚴重缺陷的患者存在發(fā)生機會性感染的風險，尤其是單純皰疹病毒再激活或耶氏肺孢子菌肺炎。因此，對于此類患者，需要延長預防性治療策略，并持續(xù)監(jiān)測CD4⁺ T細胞水平，以降低感染風險。

1.5 T細胞克隆擴增與長期血細胞減少癥有關

炎癥和T細胞亞群失衡等易感因素可促進預先存在的細胞毒性T細胞克隆擴增，這些克隆可能維持骨髓的異常免疫反應。在此過程中，骨髓抑制性細胞因子，尤其是IFN-γ，抑制造血干細胞的功能，最終導致再生障礙性貧血，這一機制與CAR-T細胞治療中觀察到的現(xiàn)象類似。一項研究對出現(xiàn)長期血細胞減少的接受CAR-T細胞治療R/R LBCL患者的骨髓樣本進行了單細胞 RNA 測序，結果證實克隆擴增的CX3CR1^hi細胞毒性T細胞數(shù)量顯著增加，表達高IFN-γ和細胞因子信號傳導基因組，與長期血細胞減少癥有關。

1.6 CAR^- T細胞與CAR-T細胞治療反應相關

關于CAR^- T細胞與CAR-T細胞療效關系的研究非常有限。一項研究發(fā)現(xiàn)CAR^- CD8⁺ T細胞亞群在患者接受CAR-T細胞回輸前后經(jīng)歷了克隆性擴增，并逐漸分化為細胞毒性和效應亞群，表明該亞群克隆具有可塑性。值得注意的是，表達CD57和T-bet的CAR^- CD8⁺ NK樣T細胞亞群與CAR-T細胞回輸6個月時的完全緩解相關，提示CAR表達陰性的NK樣T細胞亞群可能在腫瘤消除中發(fā)揮作用。相反，另一項研究表明，在接受CAR-T細胞治療DLBCL的患者中，早期CAR^- CD4⁺ T細胞恢復與治療無緩解可能存在關聯(lián)。因此有待進一步研究闡明。

1.7 克隆性造血可能影響CRS和ICANS的發(fā)生

克隆性造血（CH）是指造血干細胞由于體細胞突變而引發(fā)的干細胞克隆擴增。免疫效應細胞包括T細胞，起源于造血干細胞，因此造血突變可能潛在影響免疫反應或基線炎癥水平。例如，某些影響髓系細胞的潛能不明克隆性造血（CHIP）相關突變與IL-1和IL-6水平升高有關。這些細胞因子正是CAR-T細胞通過單核細胞/巨噬細胞招募后介導細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的關鍵介質。鑒于CAR-T細胞的自體來源特性，預先存在的CH可能影響CAR-T細胞功能以及髓系細胞在CRS和ICANS中的參與。

2. CAR-T細胞的聯(lián)合治療可改善患者免疫狀況

目前，將CAR-T細胞與免疫活性藥物聯(lián)合應用可能是一種更簡便的近期策略。在一項研究中，接受CAR-T細胞治療的患者在+5至+9天之間接受最多兩劑的納武利尤單抗，減少了循環(huán)CAR-T細胞上的PD-1表達，并富集了早期CD45RO^- CD27⁺ CD8⁺ CAR-T亞群。

小  結

CAR-T細胞療法的未來發(fā)展將聚焦于進一步優(yōu)化細胞特性、探索新的聯(lián)合治療策略以提高治療的療效與安全性。通過這些努力，有望突破當前治療局限，為更多淋巴瘤患者帶來長期生存的希望，使CAR-T細胞療法在精準醫(yī)療時代成為對抗腫瘤的有力武器。