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代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD，原稱NAFLD）是全球流行的慢性肝病，患病率高達(dá)30%，但目前治療選擇極為有限。肥胖和胰島素抵抗是MASLD的主要驅(qū)動(dòng)因素，其中從頭脂肪生成（DNL）增加是肝臟脂質(zhì)過度積累的關(guān)鍵特征。然而，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為碳水化合物（如葡萄糖）是DNL的主要碳源，但研究發(fā)現(xiàn)其貢獻(xiàn)率極低（僅1%-2%），且近期研究表明乳酸、乙酸鹽等次級(jí)代謝物可能更重要。盡管如此，肝臟DNL中約50%的碳來源仍未明確，限制了針對MASLD的精準(zhǔn)干預(yù)策略的開發(fā)。
2024年，廣州實(shí)驗(yàn)室傅肅能團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism（IF：27.7）雜志上發(fā)表了題為Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis的文章，研這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膳食蛋白質(zhì)而非碳水化合物或脂肪是人類代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的主要營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氨基酸是肝細(xì)胞中三羧酸循環(huán)和脂肪生成的主要碳供體，其向肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)化的效率是葡萄糖的兩倍。肥胖狀態(tài)會(huì)通過還原性羧化作用進(jìn)一步增強(qiáng)氨基酸參與脂肪合成的過程。研究還表明，通過基因或化學(xué)手段阻斷氨基酸碳流向脂肪生成可有效減輕肝臟脂肪變性，而低蛋白飲食不僅能預(yù)防肥胖小鼠體重增加，還能顯著減少肝臟脂質(zhì)積累和肝損傷。這些發(fā)現(xiàn)揭示了氨基酸在肝臟脂肪生成中的關(guān)鍵作用，為MASLD的治療提供了新的營養(yǎng)干預(yù)靶點(diǎn)。
主要內(nèi)容
1. 蛋白質(zhì)攝入量與代謝相關(guān)脂肪性肝病 / 代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASLD/MASH）的發(fā)病率呈正相關(guān)
為了探究常量營養(yǎng)素在代謝相關(guān)脂肪性肝病 / 代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASLD/MASH）中所起的作用，研究者首先對美國國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)集進(jìn)行了流行病學(xué)分析（涉及 4693 名信息完整的參與者；圖 1A）。與普遍觀點(diǎn)相反的是，碳水化合物攝入量和總脂肪攝入量均與代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）發(fā)病率的上升無顯著關(guān)聯(lián)，而且低碳水化合物攝入量與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高約兩倍相關(guān)。相反，膳食蛋白質(zhì)含量與代謝相關(guān)脂肪性肝�。∕ASLD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)（在中 / 高蛋白質(zhì)攝入量組中，風(fēng)險(xiǎn)分別增加約 1.45 倍）。此外，高蛋白質(zhì)攝入量使患代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，這與中 / 高脂肪攝入量所觀察到的情況類似。這些關(guān)聯(lián)僅在肥胖參與者中出現(xiàn)（圖 1B），尤其是在 60 歲及以上的亞人群中。使用美國國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查第三次（NHANES III，1988-1994 年）的早期數(shù)據(jù)（涉及 11012 人）也觀察到了類似的結(jié)果。這些結(jié)果揭示了膳食蛋白質(zhì)在肝臟脂質(zhì)積累中此前未得到充分重視但可能十分重要的作用（圖1）。圖1：美國人群中不同常量營養(yǎng)素?cái)z入水平下患代謝相關(guān)脂肪性肝病 / 代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASLD/MASH）的風(fēng)險(xiǎn)
2. 氨基酸而非葡萄糖是肝臟TCA循環(huán)的主要底物
圖2：氨基酸是肝臟三羧酸循環(huán)的主要底物
3. 氨基酸是肝臟脂肪生成的重要碳源
檸檬酸可以脫離TCA循環(huán)，為脂肪生成提供原料。研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸（而非葡萄糖）是氧化磷酸化的主要底物，這表明肝細(xì)胞中的脂肪生成不太可能由葡萄糖驅(qū)動(dòng)。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員采用相似的方法，比較了進(jìn)食狀態(tài)下野生型小鼠原代肝細(xì)胞中葡萄糖和谷氨酰胺向甘油三酯和脂肪酸合成的通量。他們通過給小鼠飼喂含均勻標(biāo)記葡萄糖或氨基酸的飲食混合物（15%葡萄糖+5%氨基酸，3:1，w/w），定量分析了氨基酸對肝臟脂肪生成的貢獻(xiàn)。離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，谷氨酰胺等氨基酸摻入棕櫚酸的效率是葡萄糖的8-40倍（圖3A-3C），且培養(yǎng)基濃度變化不影響這一代謝優(yōu)勢。比較研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸和乙酸、乳酸對成脂的貢獻(xiàn)相當(dāng)，且均顯著高于葡萄糖（圖3D-3E）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)采用雙標(biāo)記飲食示蹤顯示，盡管氨基酸的攝入量為葡萄糖的1/3，氨基酸仍貢獻(xiàn)了30%的新合成棕櫚酸碳骨架，其單位摩爾成脂效率是葡萄糖的1.25倍（圖4A-4C）。通過MIE算法估算，肝臟30%的脂肪酸來源于DNL，其中75%的碳源來自氨基酸和葡萄糖（圖4D）。這些結(jié)果證實(shí)了氨基酸在肝臟脂肪生成中的關(guān)鍵作用，并揭示了膳食葡萄糖必須經(jīng)過外周轉(zhuǎn)化為有機(jī)酸或氨基酸后，才能被肝臟有效利用的代謝特征。圖3：氨基酸是肝臟從頭合成脂肪過程中一種重要的碳源供應(yīng)物質(zhì)
圖4：體內(nèi)葡萄糖和氨基酸的代謝通量
4. 肥胖小鼠肝臟中氨基酸代謝的重編程
膳食營養(yǎng)素與MASLD/MASH風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)在肥胖亞群中更為顯著（圖1B）。既往研究揭示肥胖狀態(tài)下氨基酸-mTORC-SREBP1軸過度激活，可能增強(qiáng)氨基酸對脂肪生成的貢獻(xiàn)。為探究MASLD發(fā)展過程中氨基酸代謝通量是否發(fā)生改變，研究人員對瘦型和肥胖（ob/ob）小鼠分離的原代肝細(xì)胞進(jìn)行同位素示蹤（圖5A-C）。值得注意的是，肥胖使代謝通量從氧化性谷氨酰胺分解（正向反應(yīng)，圖5D-E）轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)氨基作用（圖5F）和還原性羧化（逆向反應(yīng)，圖5G），其產(chǎn)物可直接參與脂肪生成�；谀Ｐ偷耐抗浪氵M(jìn)一步顯示，肥胖小鼠肝細(xì)胞中糖酵解和TCA循環(huán)通量整體升高，并伴有獨(dú)特的底物代謝重編程（表1）。瘦型小鼠原代肝細(xì)胞中谷氨酰胺分解為α-酮戊二酸的速率是糖酵解的2-3倍，證實(shí)谷氨酰胺對TCA循環(huán)的貢獻(xiàn)大于葡萄糖。通過比較不同營養(yǎng)條件下的TCA流入速率（表S1），研究人員確定了兩個(gè)促使肝臟優(yōu)先利用氨基酸而非葡萄糖的代謝節(jié)點(diǎn)：（1）PDH通量僅為GLS和GDH催化的谷氨酰胺分解通量的1/2∼1/4，與BioGPS中肝臟酶表達(dá)水平一致；（2）氨基酸存在時(shí)TCA回補(bǔ)（ME/PEPCK）和糖異生通量增加，從而限制葡萄糖進(jìn)入TCA循環(huán)。肥胖狀態(tài)下，肝臟糖酵解通量和相應(yīng)的TCA回補(bǔ)升高3-5倍，導(dǎo)致肥胖動(dòng)物肝細(xì)胞中13C-葡萄糖和谷氨酰胺摻入脂肪酸顯著增加（圖5H-I）。圖5：瘦型和 ob/ob 肥胖型小鼠原代肝細(xì)胞中的葡萄糖通量
表1：基于建模對原代肝細(xì)胞中代謝通量速率的估算
6. 增強(qiáng)谷氨酰胺氧化抑制還原性羧化與脂肪生成
為闡明氨基酸代謝重編程在MASLD中的生理意義，該研究采用化學(xué)和遺傳學(xué)方法系統(tǒng)評(píng)估了谷氨酸與谷氨酰胺的代謝去向及其成脂效應(yīng)（圖6A）。通過抑制谷氨酰胺攝�。℅PNA）和轉(zhuǎn)氨基作用（AOA/GPTi）可顯著減少原代肝細(xì)胞脂質(zhì)積累（圖6B-6C、7A），而抑制GLUD1則產(chǎn)生相反效應(yīng)（圖7B）。遺傳干預(yù)證實(shí)抑制谷氨酰胺分解（shGls2）或還原性羧化（shIdh1）均能改善肝臟脂肪變性（圖6D、7C）。GLUD1過表達(dá)通過重建氧化脫氨途徑，使肥胖肝細(xì)胞谷氨酰胺氧化速率倍增（圖7G），同時(shí)抑制轉(zhuǎn)氨基和還原性羧化（圖S8H-S8I），最終減少脂肪酸合成（圖6E、7J-7K）。在ob/ob和HFD喂養(yǎng)小鼠模型中，GLUD1OE可顯著減輕肝臟脂質(zhì)沉積（圖5F-5G、S8L-S8M）、改善糖代謝（圖7N-7O）并緩解纖維化（圖7P-7Q）。圖6：肥胖肝臟中氨基酸代謝重塑促進(jìn)肝脂肪變性形成
圖7：通過廣泛且針對特定途徑地靶向谷氨酰胺代謝來減輕肝臟脂肪變性
7. 膳食蛋白質(zhì)限制緩解肝脂肪變性
為深入探究氨基酸驅(qū)動(dòng)脂肪生成對MASLD的影響，該研究對已出現(xiàn)肝脂肪變性的ob/ob小鼠進(jìn)行為期3周的自由攝食實(shí)驗(yàn)，分別給予標(biāo)準(zhǔn)蛋白飲食（25%熱量來自蛋白質(zhì)）和低蛋白飲食（LPD，5%熱量來自蛋白質(zhì)）（圖8A；表2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低蛋白飲食（LPD）在3周內(nèi)顯著降低食物攝入并抑制體重增加（圖8B-C， 9A-B），同時(shí)減輕肝臟脂質(zhì)沉積（圖8D）和肝損傷（圖8E）。分子機(jī)制研究表明LPD下調(diào)脂肪生成關(guān)鍵基因（Scd1/2、Fasn等）和MASLD風(fēng)險(xiǎn)基因Pnpla3（圖8F，9D-E），而顯著誘導(dǎo)Fgf21表達(dá)（圖6F，S9E）。GSEA分析顯示脂肪酸代謝通路最顯著受抑（圖8G-H）。在GAN飲食誘導(dǎo)的NASH模型中，LPD同樣顯示出減輕肝脂肪變性（圖9G-I）、改善血脂譜（圖9K-M）和促進(jìn)脂解（Atgl上調(diào)，圖9J）的作用，但對已形成的肝纖維化無顯著逆轉(zhuǎn)效果（圖9N）。該研究證實(shí)膳食蛋白質(zhì)限制可通過多途徑緩解MASLD的核心病理特征，為臨床營養(yǎng)干預(yù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。圖8：低蛋白飲食可改善肝臟脂肪變性
圖9：低蛋白飲食可改善肝臟脂質(zhì)蓄積并減輕肝臟損傷
研究總結(jié)
本研究探討了蛋白質(zhì)攝入量、氨基酸代謝及膳食干預(yù)對代謝相關(guān)脂肪性肝�。∕ASLD）和代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的影響。流行病學(xué)分析顯示，膳食蛋白質(zhì)攝入與MASLD和MASH發(fā)病率呈正相關(guān)，尤其在肥胖人群中，低碳水化合物攝入與MASH進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸，尤其是谷氨酰胺，成為肝臟TCA循環(huán)的主要底物，貢獻(xiàn)約33%的線粒體呼吸，而葡萄糖的貢獻(xiàn)極低。氨基酸在脂肪生成中的作用也得到了證實(shí)，谷氨酰胺的代謝效率顯著高于葡萄糖。肥胖小鼠肝臟中，氨基酸代謝重編程導(dǎo)致脂肪生成通量增加。通過遺傳和化學(xué)干預(yù)，恢復(fù)谷氨酰胺氧化途徑或抑制還原性羧化，可顯著減輕肝臟脂質(zhì)沉積和改善代謝。此外，低蛋白飲食顯著改善肝臟脂肪變性并減輕肝損傷，提示膳食蛋白質(zhì)限制可能成為MASLD的有效干預(yù)策略。這些結(jié)果為臨床營養(yǎng)干預(yù)提供了有力支持。
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